Nat Can | 乳腺癌細(xì)胞重組巨噬細(xì)胞以支持肺轉(zhuǎn)移
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-06-01 10:45?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機制
德國癌癥研究中心（DKFZ）和HI-STEM的科學(xué)家們進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)壳影，轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞利用巨噬細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）來促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移。該團(tuán)隊在移植了人類乳腺癌細(xì)胞的小鼠身上進(jìn)行的實驗結(jié)果顯示，重編程的巨噬細(xì)胞會刺激血管細(xì)胞分泌一種促進(jìn)轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)混合物，這些蛋白質(zhì)是轉(zhuǎn)移生態(tài)位的一部分。研究結(jié)果促使研究人員確定了抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移的新靶點和潛在治療途徑绩卤。
DKFZ和HI-STEM研究小組負(fù)責(zé)人Thordur Oskarsson博士說：“癌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用非常復(fù)雜。隨著對這些轉(zhuǎn)移相互作用中涉及的大量蛋白質(zhì)和其他因素有了更好的理解搏明，我們能夠確定針對乳腺癌轉(zhuǎn)移的各種新策略的起點。我們已經(jīng)為此開發(fā)了初步的治療概念闪檬，我們現(xiàn)在需要在進(jìn)一步的研究中對其進(jìn)行驗證星著。”
Oskarsson及其同事在《Nature Cancer》雜志上的一篇題為“Perivascular tenascin C triggers sequential activation of macrophages and endothelial cells to generate a pro-metastatic vascular niche in the lungs”的論文中報告了他們的發(fā)現(xiàn)粗悯。研究小組在他們的論文中總結(jié)道虚循，“研究結(jié)果表明，血管生態(tài)位在轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用样傍，并強調(diào)了細(xì)胞外基質(zhì)在其調(diào)節(jié)中的作用横缔。轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)中的這些相互作用可能成為未來開發(fā)針對轉(zhuǎn)移性疾病療法的有用靶點∩栏纾”
當(dāng)單個細(xì)胞從原發(fā)腫瘤分離并通過血液或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處的身體區(qū)域時茎刚，癌癥會在體內(nèi)擴散。這些細(xì)胞必須通過各種分子相互作用與它們的新環(huán)境進(jìn)行交流撤逢，才能在第二部位生長為轉(zhuǎn)移灶膛锭。“為了適應(yīng)這個新的蚊荣、充滿敵意的環(huán)境初狰，癌細(xì)胞會破壞微環(huán)境來支持它們的生長』ダ”現(xiàn)在在H. Lee Moffitt癌癥中心和研究所工作的Oskarsson說奢入。研究人員將此稱為腫瘤細(xì)胞創(chuàng)造了“轉(zhuǎn)移性生態(tài)位”。
血管在轉(zhuǎn)移中起著非常特殊的作用媳叨。分離的腫瘤細(xì)胞更喜歡留在它們附近腥光。特別是，正如許多研究已經(jīng)表明的那樣糊秆，癌細(xì)胞與血管內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的相互作用對于轉(zhuǎn)移至關(guān)重要武福。然而，這種分子交換的細(xì)節(jié)仍基本未知扩然。作者進(jìn)一步指出艘儒，“最近的研究結(jié)果表明，血管對轉(zhuǎn)移的進(jìn)展具有實質(zhì)性的影響，這種影響不僅限于營養(yǎng)物質(zhì)的輸送界睁。研究表明觉增，播散的癌細(xì)胞與轉(zhuǎn)移部位的血管系統(tǒng)相關(guān)，并表明與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附增強和相互作用可調(diào)節(jié)癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)移中的表型和功能翻斟∮饨福”
Oskarsson及其同事研究了乳腺癌細(xì)胞在肺轉(zhuǎn)移定植期間，實驗小鼠肺中癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用访惜。研究人員首先觀察到肺內(nèi)皮細(xì)胞中的四個基因在轉(zhuǎn)移開始三周后表現(xiàn)出特別強烈的活性增加嘹履。這些基因編碼蛋白質(zhì)Inhbb、Lama1债热、Scgb3a1和Opg砾嫉，它們被分泌到微環(huán)境中，單獨或共同促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生窒篱。Inhbb（抑制素βB）和Scgb3a1（分泌珠蛋白3A1）賦予癌細(xì)胞干細(xì)胞特性焕刮，Opg（骨保護(hù)素）防止程序性細(xì)胞死亡——細(xì)胞凋亡——而Lama1（層粘連蛋白亞基α1）支持粘附介導(dǎo)的細(xì)胞存活。
重要的是墙杯，還發(fā)現(xiàn)四種新發(fā)現(xiàn)的生態(tài)位因子的高表達(dá)與乳腺癌患者無復(fù)發(fā)生存期和總生存期的縮短相關(guān)配并。“我們使用雌激素受體（ER）陰性乳腺癌樣本中四種血管生態(tài)位成分的表達(dá)進(jìn)行了Kaplan–Meier分析高镐，并研究了與生存率的潛在聯(lián)系溉旋。”研究小組報告說嫉髓，“在這些樣本中观腊，血管生態(tài)位因子的表達(dá)與較低的無復(fù)發(fā)率和總體生存率顯著相關(guān)，表明其在乳腺癌中的潛在作用岩喷∷∧”
但是癌細(xì)胞是如何讓肺內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促進(jìn)轉(zhuǎn)移的蛋白混合物的呢监憎？令科學(xué)家們驚訝的是纱意，癌細(xì)胞本身并不直接完成這項工作，而是利用巨噬細(xì)胞鲸阔，先天免疫系統(tǒng)的一種細(xì)胞類型偷霉。
“這些巨噬細(xì)胞通常位于肺血管附近，由肌腱蛋白激活褐筛，肌腱蛋白是一種由乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白类少。”HI-STEM博士后渔扎、該研究的第一作者Tsunaki Hongu博士解釋道硫狞。肌腱蛋白與許多癌癥的疾病進(jìn)展有關(guān)。在被肌腱蛋白激活后，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生各種因子残吩，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中促癌蛋白混合物的產(chǎn)生财忽。作者進(jìn)一步評論道，“血管周圍巨噬細(xì)胞通過tenascin C（TNC）刺激Toll樣受體4（TLR4）而激活泣侮，通過分泌一氧化氮（NO）和腫瘤壞死因子（TNF）來誘導(dǎo)EC介導(dǎo)的生態(tài)位成分的產(chǎn)生即彪，在生態(tài)位激活中起關(guān)鍵作用。值得注意的是活尊，這種機制與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）無關(guān)隶校，它是EC行為和血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子∮济蹋”
研究人員使用特定的分子試劑消除了巨噬細(xì)胞或其活性深胳，以表明這些細(xì)胞對于產(chǎn)生促進(jìn)轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)混合物至關(guān)重要⊥“以巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的血管生態(tài)位激活和VEGF調(diào)節(jié)的血管生成為靶點稠屠，增加了抑制小鼠肺轉(zhuǎn)移的效力◆嵘唬”他們寫道权埠，“總的來說，我們的研究結(jié)果描述了不同的內(nèi)皮細(xì)胞激活特性煎谍，其中巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥誘導(dǎo)血管生態(tài)位蛋白的產(chǎn)生攘蔽，而VEGF信號促進(jìn)EC增殖∧耪常”
研究小組得出結(jié)論满俗，他們的研究結(jié)果為細(xì)胞外基質(zhì)在癌癥轉(zhuǎn)移中的作用提供了新的見解，并指出了潛在的治療途徑作岖∷衾“研究結(jié)果揭示了血管生態(tài)位內(nèi)的關(guān)鍵相互作用，并強調(diào)了細(xì)胞外基質(zhì)蛋白作為轉(zhuǎn)移微環(huán)境調(diào)節(jié)因子的重要性痘儡≡颍”他們寫道，“這些結(jié)果為探索TLR4i與抗VEGF療法聯(lián)合用于抑制轉(zhuǎn)移灶血管功能提供了理論依據(jù)沉删〗ツ颍”
