Nature Cancer | 雙特異性免疫療法克服免疫逃逸
原創(chuàng)?風(fēng)不止步?圖靈基因?
收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機(jī)制
撰文:風(fēng)不止步
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雙特異性的作用機(jī)制不同于抗PD-1和抗GITR單藥的單獨(dú)作用昌屉,也不同于它們的組合。它不依賴于PD-1飽和,F(xiàn)cγR介導(dǎo)的T細(xì)胞激活或ADCC介導(dǎo)的Treg耗竭稚茅∈崃荩抗PD-1-GITR-L代表一種指導(dǎo)GITR激動作用的雙特異性方法,可用于癌癥免疫治療。
2022年3月7日劣坊,美國的Hamsell M. Alvarez博士等人在《Nature Cancer》上發(fā)表了一篇“An anti-PD-1-GITR-L bispecific agonist induces GITR clustering-mediated T cell activation for cancer immunotherapy”的文章螃概,文章采用蛋白質(zhì)工程方法優(yōu)化基于GITR激動劑的免疫療法矫夯,展示一種由抗PD-1抗體與多聚體GITR配體(GITR-L)融合而成的雙特異性分子,誘導(dǎo)PD-1依賴性和FcγR非依賴性的GITR集聚吊洼,從而增強(qiáng)抗原特異性GITR+PD-1+T細(xì)胞的激活训貌、增殖和記憶分化∶扒希抗PD-1-GITR-L雙特異性代表癌癥免疫治療中T細(xì)胞激動的一種不同方法递沪。
抗PD-1療法的臨床活性在多個適應(yīng)癥中顯示出持久的抗腫瘤免疫反應(yīng),但并非所有接受PD-1靶向治療的患者都會出現(xiàn)腫瘤萎縮综液、持久反應(yīng)或延長生存期款慨。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白(GITR)等刺激受體在調(diào)控T細(xì)胞的效應(yīng)功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。GITR是腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF)的刺激成員谬莹,在增強(qiáng)新生的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用檩奠。GITR在活化的T細(xì)胞中上調(diào)桩了,在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)中構(gòu)成性表達(dá),在自然殺傷(NK)細(xì)胞中低水平表達(dá)笆凌。GITR信號傳導(dǎo)導(dǎo)致T細(xì)胞激活圣猎、增殖、存活和抑制Tregs乞而。
(圖1:GITR聚類對于誘導(dǎo)人T細(xì)胞活化至關(guān)重要)
GITR信號通路能夠促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞功能送悔,抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。十二價(jià)GITR-L六聚體Fc構(gòu)建體介導(dǎo)的最佳GITR低聚物已被證明在誘導(dǎo)T細(xì)胞激活方面至關(guān)重要爪模。如X-射線結(jié)構(gòu)所示欠啤,非共價(jià)的GITR二聚體相互作用介導(dǎo)一個相鄰的GITR-L-GITR復(fù)合物的大網(wǎng)絡(luò),它們之間的距離決定TRAF RING結(jié)構(gòu)域和信號體之間的細(xì)胞內(nèi)距離屋灌,以便將信號轉(zhuǎn)入T細(xì)胞洁段。結(jié)果表明,GITR集群是誘導(dǎo)最佳信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵和充分條件共郭。與傳統(tǒng)的GITR抗體不同哗戈,它的交聯(lián)/拮抗作用和ADCC依賴于FcγR的結(jié)合征冷。
PD-1和GITR在抗原激活和記憶性T細(xì)胞上共同表達(dá),抗PD-1和抗GITR抗體會引起PD-1和GITR表達(dá)的交叉調(diào)節(jié),因此需要一種針對兩種特異性的雙特異性構(gòu)建瞎嬉∞中。抗PD-1-GITR-L將通過誘導(dǎo)PD-1介導(dǎo)的GITR順式聚集莹弊,增強(qiáng)和維持GITR-L介導(dǎo)的T細(xì)胞激活毕匀、增殖和引物特異性T細(xì)胞的記憶分化,從而克服對PD-(L)1封鎖的免疫逃逸年缎』诖罚基于FcγR結(jié)合的抗體療法缺乏最佳的TNFR聚集和信號傳遞,這解釋了它們在人體中的有限活性单芜。因此蜕该,由于許多患者不能從ICB中獲益,目前仍需尋求其他TNFR激動劑療法缓溅。
(圖2:PD-1和GITR在人T細(xì)胞中的表達(dá)及抗huPD-1-huGITR-L雙特異性融合蛋白的體外鑒定)
在免疫冷淡的癌癥適應(yīng)癥中蛇损,抗PD-1-GITR-L雙特異性可以與其他免疫療法(即抗TIGIT抗體、CAR Tcells坛怪、免疫細(xì)胞因子等)發(fā)揮潛在的協(xié)同作用淤齐。在小鼠模型中及在體外人類PBMC刺激試驗(yàn)中,抗PD-1-GITR-L雙特異性與單藥和同期組合的效果相比袜匿,具有不同的MoA更啄。表明該雙特異性不僅誘導(dǎo)了目標(biāo)表達(dá)的交叉調(diào)節(jié),而且還誘導(dǎo)了抗PD-1介導(dǎo)的GITR聚集和持續(xù)的T細(xì)胞激活居灯。PD-1和GITR的共同參與也被證明對雙特異性的活性至關(guān)重要祭务,因?yàn)榍逗想p特異性治療后内狗,WT小鼠沒有療效。與抗PD-1相比义锥,抗PD-1-GITR-L顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤功效柳沙,盡管它只能誘導(dǎo)部分PD-1飽和,這是由于誘導(dǎo)GITR介導(dǎo)的最佳T細(xì)胞成本刺激拌倍。
(圖3:抗muPD-muGITR-L雙特異性誘導(dǎo)CT26和EMT6荷瘤小鼠中TDLNs和瘤內(nèi)T和NK細(xì)胞的激活和增殖增加)
抗PD-1-GITR-L在TDLNs和腫瘤內(nèi)誘導(dǎo)的免疫活動傾向高于組合赂鲤。此外,只有在雙特異性治療的CT26小鼠中表現(xiàn)出抗原特異性記憶T細(xì)胞反應(yīng)柱恤,因?yàn)橛媒M合藥物沒有觀察到腫瘤的完全消退数初。抗PD-1-GITR-L在不同的抗PD-1耐藥的合體模型中具有很高的療效梗顺,與抗PD-1和抗GITR抗體的組合相比泡孩,具有明顯的MoA,主要通過誘導(dǎo)Treg耗竭而發(fā)揮作用寺谤,而抗PD-1則由于PD-1的長期飽和而誘導(dǎo)PD-L1的抑制仑鸥。抗PD-1-GITR-L是一種PD-1導(dǎo)向的GITR-L变屁,由于CD8+與CD4+T細(xì)胞中的PD-1表達(dá)水平較高锈候,會增強(qiáng)GITR-L與PD-1+CD8+T細(xì)胞的結(jié)合。這已被增殖敞贡、激活和記憶性T細(xì)胞標(biāo)志物的上調(diào)所證實(shí),不僅在CD4+T細(xì)胞摄职,而且在GITR表達(dá)較低的CD8+T細(xì)胞中也是如此誊役。另外,已經(jīng)證實(shí)谷市,在沒有CD4+T細(xì)胞的情況下蛔垢,該雙特異性在EMT6模型中是完全活躍的,正如以前在沒有CD4+T細(xì)胞的情況下迫悠,五聚體化的GITR-L構(gòu)建體投藥后抗腫瘤效果增強(qiáng)所表明的那樣鹏漆。這證實(shí)了只有CD8+T細(xì)胞在雙特異性的MoA方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用,因?yàn)樗鼘ITR激動作用定位于PD-1+CD8+T細(xì)胞创泄。
(圖4:與抗PD-1+GITR-L聯(lián)合使用相比艺玲,抗huPD-1-huGITR-L雙特異性增強(qiáng)了體外PBMC共刺激,并逆轉(zhuǎn)對Treg的抑制活性)
總之鞠抑,抗huPD-1-huGITR-L雙特異性代表了一種有希望的免疫治療方法饭聚,通過優(yōu)化集群介導(dǎo)的抗原特異性T細(xì)胞的成本刺激,克服PD-(L)1難治性患者的免疫逃逸搁拙。
教授介紹
Hamsell M. Alvarez?博士秒梳,AbbVie?腫瘤學(xué)發(fā)現(xiàn)副主任
研究內(nèi)容:
臨床前體內(nèi)外目標(biāo)驗(yàn)證法绵、篩選、生成和優(yōu)化主要生物候選物酪碘;
DMPK朋譬,臨床前安全性(非GLP和GLP DRF毒理學(xué)NHP研究),CMC兴垦,轉(zhuǎn)化生物標(biāo)志物/精確醫(yī)學(xué)徙赢,臨床;
精通計(jì)算工具滑进,用于基因組數(shù)據(jù)分析(批量和單細(xì)胞mRNAseq)和人類癌癥患者的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的分析犀忱,以指導(dǎo)患者選擇和IO組合策略在臨床上;
用于IO的GITR和4-1BB激動劑構(gòu)建體(單克隆抗體和靶向雙特異性)的雜交瘤扶关、工程化和體外功能優(yōu)化阴汇;
設(shè)計(jì)小鼠模型的臨床前研究:同步基因、FcγR KO节槐、基因工程(GEMs)搀庶、SCID和NSG人源化異種移植(PBMC移植);鑒定和驗(yàn)證參與和活動的生物標(biāo)志物铜异;
參考文獻(xiàn)
Sarah Chan, Nicole Belmar et al.An anti-PD-1-GITR-Lbispecific agonist induces GITR clustering-mediated T cell activation forcancer immunotherapy.(2022)