Nature Cancer | 雙特異性免疫療法克服免疫逃逸

原創(chuàng)?風(fēng)不止步?圖靈基因?

收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：風(fēng)不止步

IF=Nature新子刊??

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亮點(diǎn)：

雙特異性的作用機(jī)制不同于抗PD-1和抗GITR單藥的單獨(dú)作用昌屉，也不同于它們的組合。它不依賴于PD-1飽和，F(xiàn)cγR介導(dǎo)的T細(xì)胞激活或ADCC介導(dǎo)的Treg耗竭稚茅∈崃荩抗PD-1-GITR-L代表一種指導(dǎo)GITR激動作用的雙特異性方法，可用于癌癥免疫治療。

2022年3月7日劣坊，美國的Hamsell M. Alvarez博士等人在《Nature Cancer》上發(fā)表了一篇“An anti-PD-1-GITR-L bispecific agonist induces GITR clustering-mediated T cell activation for cancer immunotherapy”的文章螃概，文章采用蛋白質(zhì)工程方法優(yōu)化基于GITR激動劑的免疫療法矫夯，展示一種由抗PD-1抗體與多聚體GITR配體（GITR-L）融合而成的雙特異性分子，誘導(dǎo)PD-1依賴性和FcγR非依賴性的GITR集聚吊洼，從而增強(qiáng)抗原特異性GITR+PD-1+T細(xì)胞的激活训貌、增殖和記憶分化∶扒希抗PD-1-GITR-L雙特異性代表癌癥免疫治療中T細(xì)胞激動的一種不同方法递沪。

抗PD-1療法的臨床活性在多個適應(yīng)癥中顯示出持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)，但并非所有接受PD-1靶向治療的患者都會出現(xiàn)腫瘤萎縮综液、持久反應(yīng)或延長生存期款慨。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白（GITR）等刺激受體在調(diào)控T細(xì)胞的效應(yīng)功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。GITR是腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）的刺激成員谬莹，在增強(qiáng)新生的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用檩奠。GITR在活化的T細(xì)胞中上調(diào)桩了，在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）中構(gòu)成性表達(dá)，在自然殺傷（NK）細(xì)胞中低水平表達(dá)笆凌。GITR信號傳導(dǎo)導(dǎo)致T細(xì)胞激活圣猎、增殖、存活和抑制Tregs乞而。

（圖1：GITR聚類對于誘導(dǎo)人T細(xì)胞活化至關(guān)重要）

GITR信號通路能夠促進(jìn)效應(yīng)性T細(xì)胞功能送悔，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。十二價(jià)GITR-L六聚體Fc構(gòu)建體介導(dǎo)的最佳GITR低聚物已被證明在誘導(dǎo)T細(xì)胞激活方面至關(guān)重要爪模。如X-射線結(jié)構(gòu)所示欠啤，非共價(jià)的GITR二聚體相互作用介導(dǎo)一個相鄰的GITR-L-GITR復(fù)合物的大網(wǎng)絡(luò)，它們之間的距離決定TRAF RING結(jié)構(gòu)域和信號體之間的細(xì)胞內(nèi)距離屋灌，以便將信號轉(zhuǎn)入T細(xì)胞洁段。結(jié)果表明，GITR集群是誘導(dǎo)最佳信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵和充分條件共郭。與傳統(tǒng)的GITR抗體不同哗戈，它的交聯(lián)/拮抗作用和ADCC依賴于FcγR的結(jié)合征冷。

PD-1和GITR在抗原激活和記憶性T細(xì)胞上共同表達(dá)，抗PD-1和抗GITR抗體會引起PD-1和GITR表達(dá)的交叉調(diào)節(jié)，因此需要一種針對兩種特異性的雙特異性構(gòu)建瞎嬉∞中。抗PD-1-GITR-L將通過誘導(dǎo)PD-1介導(dǎo)的GITR順式聚集莹弊，增強(qiáng)和維持GITR-L介導(dǎo)的T細(xì)胞激活毕匀、增殖和引物特異性T細(xì)胞的記憶分化，從而克服對PD-(L)1封鎖的免疫逃逸年缎』诖罚基于FcγR結(jié)合的抗體療法缺乏最佳的TNFR聚集和信號傳遞，這解釋了它們在人體中的有限活性单芜。因此蜕该，由于許多患者不能從ICB中獲益，目前仍需尋求其他TNFR激動劑療法缓溅。

（圖2：PD-1和GITR在人T細(xì)胞中的表達(dá)及抗huPD-1-huGITR-L雙特異性融合蛋白的體外鑒定）

在免疫冷淡的癌癥適應(yīng)癥中蛇损，抗PD-1-GITR-L雙特異性可以與其他免疫療法（即抗TIGIT抗體、CAR Tcells坛怪、免疫細(xì)胞因子等）發(fā)揮潛在的協(xié)同作用淤齐。在小鼠模型中及在體外人類PBMC刺激試驗(yàn)中，抗PD-1-GITR-L雙特異性與單藥和同期組合的效果相比袜匿，具有不同的MoA更啄。表明該雙特異性不僅誘導(dǎo)了目標(biāo)表達(dá)的交叉調(diào)節(jié)，而且還誘導(dǎo)了抗PD-1介導(dǎo)的GITR聚集和持續(xù)的T細(xì)胞激活居灯。PD-1和GITR的共同參與也被證明對雙特異性的活性至關(guān)重要祭务，因?yàn)榍逗想p特異性治療后内狗，WT小鼠沒有療效。與抗PD-1相比义锥，抗PD-1-GITR-L顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤功效柳沙，盡管它只能誘導(dǎo)部分PD-1飽和，這是由于誘導(dǎo)GITR介導(dǎo)的最佳T細(xì)胞成本刺激拌倍。

（圖3：抗muPD-muGITR-L雙特異性誘導(dǎo)CT26和EMT6荷瘤小鼠中TDLNs和瘤內(nèi)T和NK細(xì)胞的激活和增殖增加）

抗PD-1-GITR-L在TDLNs和腫瘤內(nèi)誘導(dǎo)的免疫活動傾向高于組合赂鲤。此外，只有在雙特異性治療的CT26小鼠中表現(xiàn)出抗原特異性記憶T細(xì)胞反應(yīng)柱恤，因?yàn)橛媒M合藥物沒有觀察到腫瘤的完全消退数初。抗PD-1-GITR-L在不同的抗PD-1耐藥的合體模型中具有很高的療效梗顺，與抗PD-1和抗GITR抗體的組合相比泡孩，具有明顯的MoA，主要通過誘導(dǎo)Treg耗竭而發(fā)揮作用寺谤，而抗PD-1則由于PD-1的長期飽和而誘導(dǎo)PD-L1的抑制仑鸥。抗PD-1-GITR-L是一種PD-1導(dǎo)向的GITR-L变屁，由于CD8+與CD4+T細(xì)胞中的PD-1表達(dá)水平較高锈候，會增強(qiáng)GITR-L與PD-1+CD8+T細(xì)胞的結(jié)合。這已被增殖敞贡、激活和記憶性T細(xì)胞標(biāo)志物的上調(diào)所證實(shí)，不僅在CD4+T細(xì)胞摄职，而且在GITR表達(dá)較低的CD8+T細(xì)胞中也是如此誊役。另外，已經(jīng)證實(shí)谷市，在沒有CD4+T細(xì)胞的情況下蛔垢，該雙特異性在EMT6模型中是完全活躍的，正如以前在沒有CD4+T細(xì)胞的情況下迫悠，五聚體化的GITR-L構(gòu)建體投藥后抗腫瘤效果增強(qiáng)所表明的那樣鹏漆。這證實(shí)了只有CD8+T細(xì)胞在雙特異性的MoA方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，因?yàn)樗鼘ITR激動作用定位于PD-1+CD8+T細(xì)胞创泄。

(圖4:與抗PD-1+GITR-L聯(lián)合使用相比艺玲，抗huPD-1-huGITR-L雙特異性增強(qiáng)了體外PBMC共刺激，并逆轉(zhuǎn)對Treg的抑制活性)

總之鞠抑，抗huPD-1-huGITR-L雙特異性代表了一種有希望的免疫治療方法饭聚，通過優(yōu)化集群介導(dǎo)的抗原特異性T細(xì)胞的成本刺激，克服PD-（L）1難治性患者的免疫逃逸搁拙。

教授介紹

Hamsell M. Alvarez?博士秒梳，AbbVie?腫瘤學(xué)發(fā)現(xiàn)副主任

研究內(nèi)容：

臨床前體內(nèi)外目標(biāo)驗(yàn)證法绵、篩選、生成和優(yōu)化主要生物候選物酪碘；

DMPK朋譬，臨床前安全性（非GLP和GLP DRF毒理學(xué)NHP研究），CMC兴垦，轉(zhuǎn)化生物標(biāo)志物/精確醫(yī)學(xué)徙赢，臨床；

精通計(jì)算工具滑进，用于基因組數(shù)據(jù)分析（批量和單細(xì)胞mRNAseq）和人類癌癥患者的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的分析犀忱，以指導(dǎo)患者選擇和IO組合策略在臨床上；

用于IO的GITR和4-1BB激動劑構(gòu)建體（單克隆抗體和靶向雙特異性）的雜交瘤扶关、工程化和體外功能優(yōu)化阴汇；

設(shè)計(jì)小鼠模型的臨床前研究：同步基因、FcγR KO节槐、基因工程（GEMs）搀庶、SCID和NSG人源化異種移植（PBMC移植）；鑒定和驗(yàn)證參與和活動的生物標(biāo)志物铜异；

參考文獻(xiàn)

Sarah Chan, Nicole Belmar et al.An anti-PD-1-GITR-Lbispecific agonist induces GITR clustering-mediated T cell activation forcancer immunotherapy.(2022)