Trends Cancer | 炎癥：腫瘤微環(huán)境的孵化器

原創(chuàng)?huacishu?圖靈基因?2022-08-09 09:42?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機制

撰文：huacishu

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1、作者討論了致癌過程中炎癥的普遍性款熬，回顧了腫瘤相關(guān)炎癥的不同形式深寥，并強調(diào)了其在TME中的關(guān)鍵過程；

2贤牛、作者認(rèn)為干擾單個細(xì)胞因子及其各自的信號通路對于啟用和改進當(dāng)前的癌癥治療具有很大的前景惋鹅。這需要適當(dāng)?shù)呐R床前體內(nèi)模型和新的體外模型（即3D類器官培養(yǎng)系統(tǒng)）充分概括復(fù)雜的TME，以開發(fā)新的治療方法殉簸，使其能夠快速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用负饲。

德國Georg-Speyer-Haus腫瘤生物學(xué)和實驗治療研究所Florian R. Greten教授課題組在國際知名期刊Trends Cancer在線發(fā)表題為“Inflammation: the incubator of the tumor microenvironment”的論文。由潛在的炎癥條件所形成的炎癥微環(huán)境構(gòu)成了癌癥發(fā)生的先決條件喂链。腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞類型的復(fù)雜相互作用決定了患者的預(yù)后返十。除了實際的腫瘤細(xì)胞外，局部和募集的非腫瘤細(xì)胞以及腸道微生物造成TME中細(xì)胞的極化和可塑性椭微，從而增強致瘤和促轉(zhuǎn)移炎癥過程洞坑。本文作者討論了致癌過程中炎癥的普遍性，回顧了腫瘤相關(guān)炎癥的不同形式蝇率，并強調(diào)了其在TME中的關(guān)鍵過程迟杂。

炎癥導(dǎo)致癌癥發(fā)展

體內(nèi)平衡的偏離通過增強免疫激活（通常稱為炎癥）的過程來解決。細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化表現(xiàn)為這種非生理狀態(tài)本慕，需要充分的宿主反應(yīng)排拷。同樣，對癌癥的復(fù)雜免疫反應(yīng)在很大程度上與感染和傷口愈合相似锅尘，而對炎癥的研究是基于目前公認(rèn)的觀點监氢，即慢性炎癥和致癌密切相關(guān)布蔗。到目前為止浪腐，人們認(rèn)為許多癌癥要么是由慢性炎癥引起的纵揍，要么是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)（腫瘤引發(fā)的炎癥），從而使炎癥成為癌癥特征之一议街。最近的研究支持這樣一種觀點泽谨，即炎癥決定復(fù)雜腫瘤微環(huán)境（TME）多種成分的細(xì)胞命運，通過相互干擾從而有效地形成宿主反應(yīng)特漩。重要的是吧雹，包括化療和放療在內(nèi)的許多標(biāo)準(zhǔn)護理療法都會引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而嚴(yán)重影響TME涂身。一旦充分考慮到這些因素雄卷，就為新的組合治療概念創(chuàng)造了新的可能性。作者討論了炎癥在癌癥發(fā)展和進展中的作用访得，重點介紹了該領(lǐng)域的最新進展龙亲。

炎癥刺激癌細(xì)胞

慢性炎癥作為致癌因素的作用可以通過各種與癌癥風(fēng)險增加相關(guān)的炎癥條件來證明（圖1）。統(tǒng)一機制是通過直接突變或激活細(xì)胞因子反應(yīng)致癌悍抑。以往的研究通常集中在炎癥過程對惡性細(xì)胞的作用鳄炉，圍繞著基因組不穩(wěn)定性和突變作為癌癥形成和發(fā)病機制的基本概念的作用。致癌物搜骡，如紫外線或煙草煙霧會產(chǎn)生直接的誘變效應(yīng)拂盯，但也會引起局部炎癥。免疫細(xì)胞记靡、基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞釋放的炎性細(xì)胞因子通過核因子-κB和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）刺激惡性細(xì)胞的生存和增殖途徑谈竿。來源于骨髓細(xì)胞的活性氧（ROS）會引發(fā)致癌和侵襲行為，這說明在沒有致癌物的情況下也可以啟動腫瘤生長摸吠。

近年來空凸，影響腫瘤生長和免疫控制的非突變表觀遺傳重排的概念也越來越受到重視。值得注意的是寸痢，單個炎癥事件可以驅(qū)動持續(xù)的遺傳和表觀遺傳變化呀洲，稱為上皮記憶，隨后引發(fā)上皮細(xì)胞惡性進展啼止。在這種情況下道逗，癌基因的持續(xù)適應(yīng)性突變被認(rèn)為是限制炎癥組織損傷的生理機制。盡管原發(fā)腫瘤已清除献烦，但癌癥患者仍可能復(fù)發(fā)滓窍，這是由于遠(yuǎn)處的細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，臨床上無法檢測到巩那。最近的研究揭示了全身炎癥如何“喚醒”這些休眠細(xì)胞吏夯，從而推動其增殖此蜈。例如，由煙草煙霧引起的持續(xù)肺部炎癥會激活所謂的中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）锦亦，即染色質(zhì)絲的結(jié)構(gòu)舶替，其表面包裹著組蛋白令境、蛋白酶以及顆粒和細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)杠园。網(wǎng)絡(luò)啟動蛋白酶介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑和整合素激活休眠癌細(xì)胞，以支持向侵襲性轉(zhuǎn)移的生長舔庶。除了目前已知的致癌物外抛蚁，炎癥也通過醫(yī)源性手段出現(xiàn)，要么通過化療惕橙，要么在手術(shù)中釋放系統(tǒng)作用的細(xì)胞因子瞧甩。雖然化療的具體目的是減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，但腫瘤細(xì)胞的死亡可能會矛盾地引發(fā)具有促瘤作用的腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)弥鹦。因此肚逸，臨床前模型建議在腫瘤手術(shù)期間使用非甾體抗炎藥（NSAIDs），以減少休眠逃逸和腫瘤復(fù)發(fā)彬坏。非甾體抗炎藥也被認(rèn)為具有腫瘤預(yù)防作用朦促。

TME中的炎癥和細(xì)胞可塑性

炎癥性TME使CD8+T細(xì)胞功能失調(diào)

結(jié)直腸癌免疫核心（CRC）根據(jù)腫瘤內(nèi)CD3+和CD8+細(xì)胞的密度和位置提供了一個值，該值與患者預(yù)后相關(guān)栓始。然而务冕，并非所有患者對旨在恢復(fù)T細(xì)胞衰竭的免疫檢查點阻斷（ICB）反應(yīng)相同，從而識別出癌癥的兩種主要表型幻赚。所謂的“熱”腫瘤以T細(xì)胞浸潤和激活為特征禀忆，對ICB治療表現(xiàn)出更好的反應(yīng)率。相反落恼，免疫上的“冷”或“排除”腫瘤以免疫逃避和缺乏抗腫瘤作用為特征箩退。T細(xì)胞對浸潤邊緣的限制，從而繞過免疫控制佳谦，可能是由細(xì)胞固有癌基因程序（如CDK4/6）驅(qū)動的戴涝。值得注意的是玻佩，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）也可能通過NOX4介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生促進T細(xì)胞排斥哑子。ICB的成功還取決于通過樹突狀細(xì)胞（DC）進行充分的抗原呈遞，需要白細(xì)胞介素IL-12和干擾素IFN-γ信號窃页。然而矢棚，在大腸癌中郑什，腸上皮細(xì)胞（IECs）上STAT3的炎癥激活減少了DC的“交叉修飾”。腫瘤固有炎癥和腫瘤促進炎癥及其信使的作用對T細(xì)胞衰竭也特別重要蒲肋，因為它以時間和環(huán)境特異性的方式促進免疫支持和免疫抑制特性蘑拯。I型干擾素通過全身和局部炎癥釋放钝满，最初引發(fā)充分的免疫反應(yīng)，是一把雙刃劍申窘，因為它們隨后通過程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）或程序性死亡配體1（PD-L1）軸抑制免疫功能弯蚜。例如，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中的炎癥導(dǎo)致肝臟內(nèi)的IgA+細(xì)胞積聚剃法，這些細(xì)胞通過PD-L1和IL-10抑制CD8+介導(dǎo)的抗腫瘤免疫碎捺。

總的來說，持續(xù)感染和腫瘤形成贷洲，以慢性抗原刺激和未解決的炎癥為特征的過程收厨，導(dǎo)致功能失調(diào)的T細(xì)胞反應(yīng)的發(fā)展。值得注意的是优构，即使在沒有T細(xì)胞受體（TCR）刺激的情況下诵叁，僅暴露于慢性炎癥也會抑制原始T細(xì)胞分化和記憶性T細(xì)胞存活。酸性钦椭、缺氧和營養(yǎng)缺乏的TME也會導(dǎo)致CD8+和CD4+T細(xì)胞衰竭拧额，TME通過腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的不適當(dāng)代謝重編程誘導(dǎo)線粒體功能障礙。同樣彪腔，TIL表現(xiàn)出過氧化物酶體增殖物激活受體-γ輔激活因子-1α的抑制表達(dá)侥锦，該受體是線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子。功能紊亂的線粒體的強迫聚集伴隨著效應(yīng)器功能的降低漫仆、表觀遺傳學(xué)改變和干細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子TCF1的下調(diào)捎拯。相反，非甾體抗炎藥喂養(yǎng)的小鼠的T細(xì)胞表現(xiàn)出TCF1表達(dá)增加的發(fā)現(xiàn)證明了炎癥抑制T細(xì)胞干細(xì)胞盲厌，同時增強細(xì)胞毒性CD8+細(xì)胞功能署照，減少轉(zhuǎn)移。

炎癥驅(qū)動巨噬細(xì)胞極化

TME衍生的信號招募和協(xié)調(diào)外周血單核細(xì)胞的功能吗浩，這些單核細(xì)胞成為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）建芙。由于并非所有患者都能從新型免疫檢查點治療中獲得實質(zhì)性益處，TAMs可能是治療抵抗的一個可能原因懂扼。事實上禁荸，TAM具有高度的可塑性，導(dǎo)致其傳統(tǒng)上分為兩個亞組：抗腫瘤M1表型阀湿，通常描述典型激活的促炎癥亞群赶熟，和致瘤M2表型。雖然炎癥的初始檢測培養(yǎng)了M1樣表型陷嘴，但炎癥刺激的持續(xù)使分化逐漸向免疫抑制M2樣表型傾斜映砖。TAM極化受來自TME中細(xì)胞的各種指示信號控制，例如灾挨，細(xì)胞因子邑退，如轉(zhuǎn)化生長因子-β和IL-6竹宋、IL-10或Wnt配體；TME或腫瘤代謝物（如乳酸和琥珀酸）的pH值地技。M2樣TAM在腫瘤進展過程中有助于并協(xié)調(diào)多種重要功能蜈七，例如通過分泌血管內(nèi)皮生長因子促進腫瘤細(xì)胞的新生血管生成和血管內(nèi)灌注，通過基質(zhì)金屬蛋白酶進行ECM重塑莫矗，通過表皮生長因子受體配基進行腫瘤侵襲飒硅，或刺激淋巴管生成。巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組譜因組織而異趣苏，同時也顯示出較高的腫瘤間變異性狡相，這表明不同的生態(tài)位可以以腫瘤特異性的方式局部指導(dǎo)TAM以滿足其要求梯轻。其他免疫亞群食磕，如樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，也在TME中發(fā)揮著作用喳挑。

炎癥性CAF

基質(zhì)成分在腫瘤發(fā)病機制和治療抵抗中起著積極作用彬伦。CAF是TME中最重要的細(xì)胞之一，最近由于其通過產(chǎn)生細(xì)胞因子伊诵、調(diào)節(jié)血管生成和促進治療抵抗與惡性細(xì)胞和免疫細(xì)胞相互作用的能力而受到越來越多的重視单绑。最近，大量單細(xì)胞RNA測序方法揭示了實體瘤中高度復(fù)雜的CAF異質(zhì)性曹宴，可能與它們在TME內(nèi)的空間分布有關(guān)搂橙。盡管某些CAF亞群的存在似乎與生存率相關(guān)，表明其在治療反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用笛坦，但它們在TME中的個體功能特性和相互作用仍不清楚区转。除了具有高度收縮表型的CAF（肌成纖維細(xì)胞CAF，myCAF）外版扩，最近的研究還揭示了一種具有炎癥表型的特定α-平滑肌肌動蛋白（SMA）-低CAF亞群废离，即所謂的炎性癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（ICAF），這是多個癌癥實體共享的一種獨特表型礁芦。在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中蜻韭，與其他人群（即myCAF）相比，ICAF更靠近癌細(xì)胞柿扣，這表明CAF和癌細(xì)胞之間的直接接觸不需要極化肖方。通過IL-1極化iCAF觸發(fā)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和隨后的亞硝酸鹽產(chǎn)生，導(dǎo)致DNA損傷和CAF在輻射后衰老未状，從而賦予直腸癌的治療耐藥性俯画。由于這代表了對DNA損傷的一般反應(yīng)，并且iCAF衰老也可以通過化療誘導(dǎo)娩践，因此阻斷IL-1對于富含成纖維細(xì)胞的腫瘤（如PDAC）可能是一個非常有吸引力的概念活翩。

微生物群：數(shù)量優(yōu)勢

腫瘤發(fā)病率高的器官與微生物群及其產(chǎn)物密切相關(guān)烹骨。特別是在大腸癌中，由于其在大腸癌患者中的獨特組成材泄，該微生物組與腫瘤的發(fā)生有關(guān)沮焕。該微生物組通過多種機制發(fā)揮促瘤作用。大腸桿菌表達(dá)的基因毒素大腸桿菌素可在體外類器官系統(tǒng)中誘導(dǎo)直接突變拉宗，表明其具有直接的非炎癥獨立作用峦树。細(xì)菌代謝產(chǎn)物，如沒食子酸旦事，會改變腫瘤抑制活性魁巩，使其向更惡性的表型轉(zhuǎn)變。此外姐浮，大量證據(jù)表明谷遂，多種微生物組代謝產(chǎn)物直接與免疫細(xì)胞上的代謝特異性受體結(jié)合，以促進免疫耐受卖鲤，同時也促進免疫激活肾扰。在肝腫瘤中，革蘭氏陽性菌將初級膽汁酸代謝為次級膽汁酸蛋逾，抑制肝竇細(xì)胞釋放CXCL16集晚，并隨后抑制CXCR6+自然殺傷（NK）T細(xì)胞的積聚。腸道微生物組分泌的蛋白質(zhì)也可能驅(qū)動富含細(xì)菌的癌癥（如大腸癌）中的巨噬細(xì)胞極化区匣。局部細(xì)菌一旦成為TME的穩(wěn)定部分偷拔，也可能通過不同機制幫助CRC進一步發(fā)展。除了目前腸道中微生物組的作用外亏钩，其他癌癥莲绰，如肺癌，似乎至少在一定程度上是由微生物組驅(qū)動的铸屉。肺也是一種粘膜組織钉蒲，其中局部微生物群通過引發(fā)炎癥引發(fā)腺癌。總的來說彻坛，微生物組對TME的影響是多重的顷啼，可能取決于物種，同時也影響對ICB的反應(yīng)昌屉。

引發(fā)炎癥的條件

“把油潑在火上”：肥胖助長癌癥引發(fā)的炎癥

大量證據(jù)表明肥胖與癌癥發(fā)病率和死亡率之間存在聯(lián)系钙蒙。流行病學(xué)上，超重對癌癥發(fā)展的貢獻(xiàn)越來越大间驮，只有吸煙和缺乏體力活動才能超過這一貢獻(xiàn)躬厌，因此是惡性腫瘤最重要的可避免風(fēng)險因素之一。致癌物的直接致突變性是無可爭議的，并與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化直接相關(guān)扛施，而肥胖通過多種相互交織的機制（主要是以全系統(tǒng)的方式）致癌鸿捧。亞臨床、持續(xù)的炎癥是肥胖和癌癥之間的關(guān)鍵聯(lián)系疙渣，由過量攝入西式飲食引起匙奴，其特征是循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子持續(xù)增加。這些所謂脂肪因子的主要來源是白色脂肪組織（WAT）妄荔。長期以來泼菌，有關(guān)WAT相關(guān)細(xì)胞因子釋放的因果機制一直未被充分了解，但最近的研究表明啦租，WAT代謝在介導(dǎo)促炎癥表型中的作用哗伯。WAT是促進腫瘤容許微環(huán)境的中央調(diào)控者（圖2）。因此篷角，循環(huán)因子焊刹、代謝物和WAT相關(guān)因子與癌細(xì)胞和免疫室相互作用。乳腺組織中的白色脂肪細(xì)胞可以直接向鄰近的腫瘤細(xì)胞提供代謝產(chǎn)物内地，如肌酸伴澄，以促進腫瘤生長。此外阱缓，肥胖組織的特征是脂肪細(xì)胞死亡增加，導(dǎo)致局部局限性炎癥举农，進而激活脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM）荆针。飲食誘導(dǎo)的肥胖也以代謝方式重新編程ATM，例如通過飽和脂肪酸（FFA）颁糟。

值得注意的是航背，F(xiàn)FA直接支持腫瘤細(xì)胞增殖。除了脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞衍生的炎癥因子外棱貌，肥胖個體的全身變化玖媚，如高血糖和營養(yǎng)因子水平的增加，在支持癌癥進展方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用婚脱。當(dāng)然今魔，最近的研究集中在了解飲食在影響癌癥發(fā)病率和抗腫瘤免疫中的調(diào)節(jié)作用。大型回顧性研究表明障贸，即使是青少年的飲食選擇错森，如飲用含糖飲料，也會增加幾十年后早發(fā)癌癥的風(fēng)險篮洁。富含果糖的飲食會導(dǎo)致腸道屏障破壞涩维，從而導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥，從而促進癌癥的發(fā)生袁波。最近的研究表明瓦阐，禁食是一種可行的治療策略蜗侈，效果顯著。總的來說睡蟋，盡管有令人信服的證據(jù)表明營養(yǎng)會影響癌癥的發(fā)病率和死亡率宛篇，但仍然缺乏針對具體飲食干預(yù)措施的標(biāo)準(zhǔn)化現(xiàn)實方案。

“炎癥”：老年人的亞臨床衰老

在過去的一個世紀(jì)里薄湿，人們的預(yù)期壽命大大增加叫倍。世界衛(wèi)生組織預(yù)計，到2050年豺瘤，世界人口的五分之一以上將超過60歲吆倦。然而，眾所周知坐求，老齡化是癌癥發(fā)展的主要風(fēng)險因素蚕泽。衰老與無菌、亞臨床但慢性促炎狀態(tài)相關(guān)桥嗤，稱為“炎癥形成”须妻，因為其循環(huán)促炎細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6泛领、IL-8和TNFα）的狀態(tài)升高荒吏。這些炎癥相關(guān)標(biāo)記物的作用因其與癌癥風(fēng)險和預(yù)后的相關(guān)性而被強調(diào)。導(dǎo)致全身細(xì)胞因子變化渊鞋，從而導(dǎo)致炎癥形成的機制仍然是多因素和復(fù)雜的（圖3）绰更。基質(zhì)細(xì)胞也越來越多地參與全身炎癥過程锡宋。組織中的衰老細(xì)胞可能通過表達(dá)衰老相關(guān)分泌表型（SASP）來激活炎癥反應(yīng)儡湾，該表型激活免疫細(xì)胞，并構(gòu)成老年人炎性致癌的主要驅(qū)動因素执俩。由于衰老的特點是衰老細(xì)胞在全身逐漸積累徐钠，因此年齡的增加會促進向明顯的炎性分泌體的轉(zhuǎn)變∫凼祝總的來說尝丐，炎癥反應(yīng)的特點是低度炎癥，而不是急性宋税、明顯的炎癥狀態(tài)摊崭，這表明主要促進癌癥的是慢性炎癥，而非炎癥程度杰赛。在這方面呢簸，老齡化和肥胖之間有許多相似之處。

小結(jié)

雖然慢性炎癥增加了癌癥發(fā)展的風(fēng)險，抗炎治療可被視為預(yù)防措施根时。然而瘦赫，對于已建立的腫瘤的治療，炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)更為復(fù)雜蛤迎，并且依賴于環(huán)境确虱。在某些情況下，需要一種促炎狀態(tài)來實現(xiàn)T細(xì)胞募集和免疫治療替裆。然而校辩，抗炎方法有助于改變旁觀者細(xì)胞的極化，最終有助于改善標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性治療的結(jié)果辆童。因此宜咒，不存在“一刀切”的方法，充分了解TME中各種成分的個體貢獻(xiàn)把鉴，包括腸道微生物組及其相互作用故黑，尤其是在治療期間，仍然是未來的挑戰(zhàn)之一庭砍。

對于即將進行的臨床前研究场晶，作者期望在治療干預(yù)后對微生物和真菌群落進行常規(guī)分析，以充分解讀各種細(xì)菌和真菌物種在癌癥發(fā)生和治療反應(yīng)中的確切和多樣性貢獻(xiàn)怠缸。此外诗轻，免疫代謝的作用，特別是恢復(fù)與年齡相關(guān)的線粒體變化凯旭，似乎構(gòu)成了一個有前途的研究領(lǐng)域概耻。此外，作者認(rèn)為罐呼，研究線粒體動力學(xué)在T細(xì)胞功能中的作用可能被證明是特別有利的。增強線粒體功能對T細(xì)胞分化和效應(yīng)器功能有很大影響侦高。雖然目前的治療策略不能充分解決這一問題嫉柴，但這可能對改善ICB以及新型過繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移策略具有特別重要的意義。干擾單個細(xì)胞因子及其各自的信號通路對于啟用和改進當(dāng)前的癌癥治療具有很大的前景奉呛。這需要適當(dāng)?shù)呐R床前體內(nèi)模型和新的體外模型（即3D類器官培養(yǎng)系統(tǒng)）充分概括復(fù)雜的TME计螺，以開發(fā)新的治療方法，使其能夠快速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用瞧壮。

教授介紹

Florian R.Greten教授于1998年在漢堡大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)學(xué)位登馒。2001年至2004年，在加州大學(xué)圣地亞哥分校Michael Karin教授的實驗室擔(dān)任博士后研究員咆槽。自2013年起陈轿，F(xiàn)lorian Greten博士在德國法蘭克福大學(xué)擔(dān)任腫瘤生物學(xué)教授，并擔(dān)任腫瘤生物學(xué)和實驗治療研究所主任。

Florian R.Greten教授的主要研究興趣是腫瘤微環(huán)境和控制細(xì)胞間通信和極化的信號級聯(lián)麦射。到目前為止蛾娶，炎癥與癌癥之間的聯(lián)系已被無可爭議地接受，并且炎癥微環(huán)境是基本上所有腫瘤的重要組成部分潜秋。腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞蛔琅、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞組成峻呛。這些細(xì)胞以自分泌和旁分泌的方式相互通信和作用罗售，從而使細(xì)胞因子環(huán)境保持良好的平衡。正是各種免疫介質(zhì)的表達(dá)以及腫瘤微環(huán)境中某些細(xì)胞類型的豐富性決定了腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制是否促進腫瘤生長钩述，還是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞消除的抗腫瘤免疫占優(yōu)勢寨躁。

Florian R.Greten教授的研究旨在剖析支持胃腸道腫瘤生長的腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞和分子變化。利用條件敲除技術(shù)切距，在功能上研究了各種細(xì)胞類型的腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑朽缎。使用具有良好特征的原位腫瘤模型來（i）關(guān)注分子發(fā)病機制；（ii）建立和進一步發(fā)展成像模式谜悟，以提高診斷能力话肖；（iii）評估使用新化合物以及已臨床批準(zhǔn)化合物的新組合的臨床前治療研究。最后的目標(biāo)是與大學(xué)醫(yī)院密切合作葡幸，將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用最筒。

參考文獻(xiàn)

Dominic Denk, Florian R. Greten. Inflammation: the incubator of the tumor microenvironment. Trends Cancer. 2022,doi:10.1016/j.trecan.2022.07.002