免疫系統(tǒng)與腫瘤之間的關(guān)系是目前癌癥領(lǐng)域研究最多的課題之一归粉。以前泡徙，人們認(rèn)為癌癥僅腫瘤本身的作用橱鹏；然而，現(xiàn)在我們知道它需要不同細(xì)胞和細(xì)胞因子的支持堪藐，即腫瘤微環(huán)境（TME）莉兰。在構(gòu)成TME的成分中，負(fù)責(zé)支持腫瘤的免疫細(xì)胞礁竞，在這種腫瘤環(huán)境中起著關(guān)鍵作用糖荒。雖然在正常情況下，免疫細(xì)胞可以在癌癥免疫監(jiān)測(cè)過(guò)程中識(shí)別和摧毀新生的腫瘤細(xì)胞模捂，但在癌癥免疫編輯過(guò)程中捶朵，它們可能會(huì)受到腫瘤存在的不同因素的影響。免疫細(xì)胞可以充當(dāng)監(jiān)護(hù)人（抗腫瘤免疫）或腫瘤的旁觀者或支持者（促腫瘤免疫）狂男，這一事實(shí)使它們成為TME中的一把“雙刃劍”综看。

腫瘤微環(huán)境

長(zhǎng)期以來(lái)，幾乎所有的研究都只專注于單個(gè)腫瘤細(xì)胞岖食，人們認(rèn)為腫瘤是由增殖的癌細(xì)胞組成的組織腫塊红碑；然而，在19世紀(jì)泡垃，Stephen Paget通過(guò)種子和土壤理論對(duì)TME的描述證實(shí)了腫瘤包含各種非癌細(xì)胞句喷。在過(guò)去25年中，腫瘤作為一個(gè)復(fù)雜的器官進(jìn)行了研究兔毙，表明整個(gè)腫瘤成分（腫瘤細(xì)胞）本身不是惡性的唾琼，但它們需要腫瘤基質(zhì)（非腫瘤細(xì)胞）的作用來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，包括持續(xù)的炎癥澎剥。事實(shí)上锡溯，在其初始階段，腫瘤細(xì)胞能夠指導(dǎo)TME形成血管哑姚，以招募營(yíng)養(yǎng)因子祭饭、細(xì)胞衍生囊泡和免疫細(xì)胞，從而促進(jìn)許多癌癥特征的發(fā)展叙量。

構(gòu)成TME和腫瘤細(xì)胞的腫瘤基質(zhì)包括基底膜倡蝙、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、成纖維細(xì)胞绞佩、各種癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）寺鸥、血管生血管細(xì)胞（AVC）猪钮、內(nèi)皮細(xì)胞、支持粘液細(xì)胞胆建、膠質(zhì)細(xì)胞烤低、平滑肌、上皮細(xì)胞笆载、扑馁，脂肪細(xì)胞和浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞（IIC）。此外凉驻，TME還含有細(xì)胞因子腻要、趨化因子、生長(zhǎng)因子和抗體涝登。

TME如何影響腫瘤發(fā)生雄家、癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的研究越來(lái)越多。目前缀拭，已有的研究表明，腫瘤可以改變其微環(huán)境填帽，而微環(huán)境可以影響腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散蛛淋。TME在調(diào)節(jié)癌癥患者的免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境通常會(huì)產(chǎn)生大量免疫調(diào)節(jié)分子篡腌，這些分子會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞的功能產(chǎn)生負(fù)面（抑制因子）或正面（激活因子）影響褐荷。因此，TME能夠根據(jù)TME的組成將免疫反應(yīng)從腫瘤破壞性模式轉(zhuǎn)換為腫瘤促進(jìn)模式嘹悼。其中叛甫，TME中的免疫細(xì)胞、可溶性介質(zhì)（細(xì)胞因子杨伙、趨化因子其监、血管生成因子、淋巴管生成因子和生長(zhǎng)因子）和細(xì)胞受體在免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用限匣。

TME中免疫細(xì)胞的雙重作用

免疫細(xì)胞包括不同的細(xì)胞群：白細(xì)胞分為粒細(xì)胞（中性粒細(xì)胞抖苦、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞）、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞）米死，還有紅細(xì)胞锌历、血小板、肥大細(xì)胞峦筒、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和固有淋巴細(xì)胞（ILC）究西。所有這些細(xì)胞都來(lái)源于骨髓中的造血干細(xì)胞（HSC）。? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

在涉及的因素中物喷，腫瘤源性細(xì)胞因子卤材、趨化因子甚至代謝條件（pH遮斥、氧氣水平和營(yíng)養(yǎng)素）都可以影響TME中的免疫細(xì)胞功能。根據(jù)TME的不同商膊，免疫細(xì)胞將相應(yīng)地分泌不同的因子伏伐，從而確定其抗腫瘤或促腫瘤作用。

粒細(xì)胞

多項(xiàng)研究表明晕拆，TME中的腫瘤相關(guān)中心粒細(xì)胞（TAN）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖藐翎、外滲和遷移。TAN可釋放顆粒成分实幕，如彈性蛋白酶吝镣，以促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和侵襲。TAN還通過(guò)分泌IL-1β和MPPs促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向轉(zhuǎn)移前龕的外滲昆庇，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的擴(kuò)散末贾。除了促腫瘤作用外，TAN還通過(guò)產(chǎn)生ROS和TRAIL來(lái)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性整吆。

具有抗腫瘤作用的中性粒細(xì)胞被稱為“N1”TAN别凹，而具有促腫瘤作用的中性粒細(xì)胞被稱為“N2”TAN。研究表明李破，TME通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子影響N1和N2亞群的平衡劫映，例如，TGF-β府蛇、IL-6集索、G-CSF和IL-35可誘導(dǎo)TAN的促腫瘤極化，IFN-β和IL-12可誘導(dǎo)TAN的抗腫瘤極化汇跨。研究還表明务荆，TAN與TME中的淋巴細(xì)胞相互作用并調(diào)節(jié)其功能。在4T1荷瘤小鼠中穷遂，N2 TAN抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除函匕，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。N2 TAN還通過(guò)分泌CCL17將Treg招募到TME中蚪黑，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)浦箱。相反，N1 TAN產(chǎn)生趨化因子祠锣，如CCL3酷窥、CXCL9、CXCL10伴网，將CD8+T細(xì)胞招募到TME中蓬推，并分泌細(xì)胞因子（如IL-12、TNF-α和GM-CSF）澡腾，以激活CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性沸伏，從而提供抗腫瘤作用糕珊。

肥大細(xì)胞

腫瘤相關(guān)肥大細(xì)胞（TAMC）在人類實(shí)體瘤中的預(yù)后價(jià)值尚不清楚，且存在爭(zhēng)議毅糟。然而红选，眾所周知，MCs通過(guò)釋放IL-1姆另、IL-4喇肋、IL-6、IL-8迹辐、TNF-α蝶防、IFN-γ、TGF-β明吩、MCP-3间学、MCP-4、白三烯B4（LTB4）和糜蛋白酶印荔，可促進(jìn)炎癥低葫、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外仍律，在肺癌小鼠模型中嘿悬，前列腺素D2（PGD2）分泌與抑制血管生成和血管通透性相關(guān)。目前染苛，已知它們與一些人類癌癥的良好預(yù)后相關(guān)鹊漠，如非小細(xì)胞肺癌主到、乳腺癌和前列腺癌茶行。

當(dāng)作為促腫瘤細(xì)胞激活時(shí)，TAMC能夠促進(jìn)：（1）腫瘤細(xì)胞的增殖和存活登钥；（2） 通過(guò)分泌血管生成成分畔师，包括IL-8、TNF-α牧牢、TGF-β看锉、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、VEGF塔鳍、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF-2）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）伯铣，實(shí)現(xiàn)血管生成和淋巴管生成；（3） 通過(guò)釋放MMP轮纫、類胰蛋白酶和糜蛋白酶促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移腔寡；（4） TME免疫抑制。有趣的是掌唾，在這種情況下放前，腫瘤內(nèi)MCs與不良預(yù)后相關(guān)忿磅。它們具有促腫瘤活性，因?yàn)樗鼈兡軌蛲ㄟ^(guò)表達(dá)顯著更高水平的免疫抑制分子PD-L1來(lái)破壞人類胃癌的抗腫瘤免疫凭语，從而抑制T細(xì)胞免疫葱她。因此，在CRC患者似扔、胃癌吨些、PDAC、乳腺癌虫几、肺癌和前列腺癌患者中锤灿，MCs與較差的預(yù)后相關(guān)

巨噬細(xì)胞

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）在功能上是異質(zhì)性的，分為兩個(gè)主要亞群辆脸，M1和M2巨噬細(xì)胞但校。在對(duì)脂多糖（LPS）、IFN-γ和GM-CSF的反應(yīng)中啡氢，M1巨噬細(xì)胞經(jīng)歷經(jīng)典激活并優(yōu)先分泌抗菌分子和促炎細(xì)胞因子状囱，包括活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和IL-6倘是。M1巨噬細(xì)胞是抵抗微生物感染的第一道防線亭枷。M1巨噬細(xì)胞還保持強(qiáng)大的抗原呈遞能力，誘導(dǎo)強(qiáng)烈的Th1反應(yīng)搀崭。

相反叨粘，M2巨噬細(xì)胞受IL-4、IL-13瘤睹、IL-10和CSF-1的作用經(jīng)歷選擇性激活升敲，并優(yōu)先分泌抗炎細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）轰传、IL-10以及蛋白酶（如精氨酸酶-1和MPPs）驴党。M2巨噬細(xì)胞在限制免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)血管生成和組織修復(fù)方面起著關(guān)鍵作用获茬。因此港庄，M2樣TAM的存在與促腫瘤活性相關(guān)，而M1樣TAM的存在與抗腫瘤活性相關(guān)恕曲。

TAM通過(guò)分泌促炎癥介質(zhì)鹏氧，如TNF-α和ROS，創(chuàng)造有利于腫瘤啟動(dòng)的誘變微環(huán)境佩谣。

在非小細(xì)胞肺癌患者中把还，免疫檢查點(diǎn)配體PD-L1的表達(dá)在腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞中上調(diào)，其中富含M2樣TAM。機(jī)理研究表明笨篷，暴露于乳酸后瞳秽，TAMs上PD-L1的表達(dá)上調(diào)。PD-L1與T細(xì)胞上PD-1的相互作用抑制了T細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡率翅，從而導(dǎo)致免疫耐受练俐。同時(shí)，TAM通過(guò)表達(dá)PD-L1和分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10抑制CD4+輔助性T細(xì)胞的擴(kuò)增冕臭。

另外腺晾， TAM通過(guò)分泌趨化因子CCL22以招募Treg，通過(guò)分泌TGF-β辜贵，來(lái)增強(qiáng)Treg的功能悯蝉。人類TAM還分泌表皮生長(zhǎng)因子（EGF）以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性。TAM均上調(diào)MMP托慨，MMP降解間質(zhì)膠原鼻由，上調(diào)膠原的合成和組裝，以重塑TME厚棵，有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲蕉世。

樹(shù)突狀細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞是最有效的抗原呈遞細(xì)胞（APCs），連接先天免疫和適應(yīng)性免疫婆硬。DC在生理?xiàng)l件下具有表型和功能異質(zhì)性狠轻。作為對(duì)微生物感染的反應(yīng)，細(xì)胞外微生物蛋白通常被成熟DC吞噬或內(nèi)吞彬犯，并通過(guò)II類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子呈現(xiàn)給CD4+T細(xì)胞向楼。相反，胞漿微生物蛋白通常通過(guò)I類MHC分子呈現(xiàn)給CD8+T細(xì)胞谐区。滲透到TME中的DC包括處于不同發(fā)育階段的不同亞群湖蜕。這些腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞根據(jù)樹(shù)突狀細(xì)胞亞群和腫瘤分期發(fā)揮免疫刺激或免疫抑制作用。

傳統(tǒng)DC（cDC）：cDC由兩個(gè)表型和功能不同的亞群組成卢佣。人cDC1表達(dá)CD11c重荠、MHC-II箭阶、BDCA3虚茶、CD141、XCR1仇参、CLEC9A和DNGR1嘹叫。人cDC1表達(dá)toll樣受體（TLR）并分泌促炎性細(xì)胞因子，包括IL-12p70和IFN-α诈乒，以響應(yīng)感染誘導(dǎo)Th1反應(yīng)罩扇。cDC1刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)，cDC1特異性基因標(biāo)記一直被用作癌癥患者的積極預(yù)后標(biāo)志物，cDC1在腫瘤中的存在與良好的臨床結(jié)果相關(guān)喂饥。

cDC2更豐富消约，表達(dá)CD11c、MHC-II员帮、BDCA1或粮、CD172a（SIRPα）、CD115（CSF-1R）和CD11b捞高。人cDC2產(chǎn)生各種細(xì)胞因子氯材，如IL-10和IL-23，并將抗原呈遞給CD4+輔助性T細(xì)胞硝岗，從而激活效應(yīng)性T細(xì)胞氢哮，包括Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞。cDC1啟動(dòng)dLN不同區(qū)域的CD8+T細(xì)胞型檀，而cDC2啟動(dòng)dLN不同區(qū)域的CD4+T細(xì)胞冗尤。盡管cDC2激活的效應(yīng)T細(xì)胞主要是導(dǎo)致免疫耐受的Treg但在人類和小鼠模型中，cDC2基因標(biāo)記的表達(dá)與陽(yáng)性預(yù)后相關(guān)胀溺。因此生闲，cDC1和cDC2都有利于抗腫瘤免疫。

漿細(xì)胞樣DC（pDC）:?與分泌抗體的漿細(xì)胞具有相同形態(tài)的DC稱為pDC月幌。人pDC為CD123+CD303+CD304+CD11c?, 在應(yīng)對(duì)病毒感染時(shí)碍讯，pDC通過(guò)TLR識(shí)別病毒核酸，分泌I型干擾素IFN-α扯躺，并在抗病毒防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用捉兴。然而腫瘤浸潤(rùn)性pDC會(huì)導(dǎo)致IFN-α的減少并維持了體內(nèi)FoxP3+Tregs的擴(kuò)增，促進(jìn)了免疫耐受和腫瘤的進(jìn)展录语。此外倍啥，黑色素瘤患者中的pDC表達(dá)吲哚胺2,3-雙加氧酶，可消耗色氨酸, 導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)能和免疫耐受澎埠。表明pDC可誘導(dǎo)免疫抑制性免疫反應(yīng)虽缕。

除了免疫抑制作用外，一些研究表明pDC可誘導(dǎo)免疫刺激反應(yīng)蒲稳。CD123+pDC位于原發(fā)性黑色素瘤的瘤周區(qū)域氮趋，與CD8+T細(xì)胞密切接觸。功能分析顯示江耀，人和小鼠pDC均能激發(fā)CD8+T細(xì)胞剩胁，導(dǎo)致其活化并分化為細(xì)胞溶解性和產(chǎn)生IFN-γ的效應(yīng)T細(xì)胞，并使體內(nèi)腫瘤消退祥国。

TME的人CD2highpDC表達(dá)高水平的顆粒酶B昵观、TRAIL和溶菌酶晾腔，限制腫瘤細(xì)胞的增殖并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的接觸依賴性殺傷。此外啊犬，CD2highPDC也能有效分泌IL-12p40灼擂，它能刺激幼稚T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞擴(kuò)增和免疫反應(yīng)觉至。因此缤至，pDC在腫瘤發(fā)展過(guò)程中既發(fā)揮促腫瘤作用，又發(fā)揮抗腫瘤作用康谆。

單核細(xì)胞源性DC（MoDC）:?作為對(duì)感染的反應(yīng)领斥，循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)入組織并分化為DC, 這些DC稱為MoDC或炎性DC（inf DC），在人類中表達(dá)CD1a沃暗、BDCA1月洛、CD11c、MHC II和CD64孽锥。在某些癌癥的TME中觀察到MoDC嚼黔，MODC能夠有效表達(dá)TNF-α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）, iNOS介導(dǎo)產(chǎn)生的NO抑制T細(xì)胞增殖，表明MoDCs誘導(dǎo)免疫抑制反應(yīng)惜辑。此外唬涧，在淋巴瘤小鼠模型中，過(guò)繼轉(zhuǎn)移的CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用依賴于DC表達(dá)的一氧化氮合酶2（NOS2）盛撑，提示MODC具有免疫刺激作用碎节。因此，MoDC在腫瘤中的功能需要進(jìn)一步研究抵卫。

NK細(xì)胞

NK細(xì)胞可以自發(fā)發(fā)揮作用狮荔，而無(wú)需事先致敏。此外介粘，它們?cè)诩?xì)胞觸發(fā)時(shí)快速產(chǎn)生IFN-γ和TNF-α的能力殖氏，導(dǎo)致對(duì)致癌轉(zhuǎn)化的早期反應(yīng)。因此姻采，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的即時(shí)干預(yù)雅采，包括其促進(jìn)炎癥發(fā)生的作用，與它們積極參與腫瘤的免疫監(jiān)測(cè)有關(guān)慨亲。

NK細(xì)胞通過(guò)其細(xì)胞毒性反應(yīng)參與溶瘤作用婚瓜，NK細(xì)胞的效應(yīng)免疫反應(yīng)涉及多種細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-10巡雨、IL-5闰渔、IL-13席函、TNF-α和GM-CSF）和趨化因子（MIP-1α铐望、MIP-1β、IL-8和CCL5）的分泌。值得注意的是正蛙，NK細(xì)胞表達(dá)的CD96督弓、CD161和CD244等分子可以作為共受體，調(diào)節(jié)細(xì)胞溶解活性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生乒验，IFN-γ是NK最常見(jiàn)的細(xì)胞因子之一愚隧，是NK通過(guò)激活其表面受體NKG2D分泌的，在抗腫瘤活性中起著關(guān)鍵作用锻全。

盡管NK細(xì)胞在抗腫瘤活性方面的貢獻(xiàn)眾所周知狂塘，但由于TME試圖逃避NK細(xì)胞監(jiān)測(cè)的影響，它們可以被調(diào)節(jié)并表現(xiàn)為促腫瘤表型鳄厌。其作為促腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制與免疫編輯和免疫抑制有關(guān)荞胡。

一方面， TME對(duì)NK受體有影響了嚎，一項(xiàng)研究表明泪漂，中和TME恢復(fù)了NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，增強(qiáng)了NKG2D的表達(dá)歪泳；另一方面萝勤， TME通過(guò)耐受性免疫細(xì)胞（如Treg、MDSCs呐伞、TAMs）以及可溶性因子（如PGE2敌卓、TGF-β、IL-6等）誘導(dǎo)免疫抑制環(huán)境伶氢，這些都會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞的功能障礙假哎。在這種情況下，TME的免疫抑制作用會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞以促腫瘤的方式發(fā)揮作用鞍历，有研究在一些CRC患者中報(bào)告此類情況舵抹。

B細(xì)胞

自20世紀(jì)70年代以來(lái)，人們普遍認(rèn)為B細(xì)胞只具有促腫瘤功能劣砍，因?yàn)樵谝恍┬∈竽Ｐ椭芯逵迹珺細(xì)胞抗體的行為可能有利于癌癥的發(fā)生和擴(kuò)散。然而刑枝，近年來(lái)香嗓，進(jìn)一步的研究顯示了其在抗腫瘤免疫中的作用。事實(shí)上装畅，在對(duì)54個(gè)癌癥研究的分析中靠娱，有50%的研究報(bào)告對(duì)腫瘤浸潤(rùn)性B細(xì)胞的預(yù)后影響呈陽(yáng)性，其余9%為不良掠兄，41%中性像云。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中锌雀，TIL B細(xì)胞被認(rèn)為是僅次于CD8+TIL的第二個(gè)最佳疾病預(yù)后預(yù)測(cè)因子。此外迅诬，TILs B細(xì)胞還能夠在癌癥環(huán)境中表現(xiàn)出抗原驅(qū)動(dòng)的克隆擴(kuò)增腋逆、類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟。

TIL B細(xì)胞和腫瘤內(nèi)產(chǎn)生的抗體可通過(guò)以下機(jī)制促進(jìn)抗腫瘤活性：（1）向CD4+和CD8+T細(xì)胞呈遞腫瘤源性抗原侈贷；（2） 改變其抗原靶點(diǎn)對(duì)癌細(xì)胞的功能惩歉；（3） 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的調(diào)理作用，導(dǎo)致通過(guò)DC上的Fcγ受體攝取抗原俏蛮，并增強(qiáng)DC的呈遞作用撑蚌；（4） 激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)；（5） 通過(guò)ADCC搏屑，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞活化锨并；（6） 通過(guò)ADCP發(fā)揮作用；（7） 產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性免疫應(yīng)答的IFN-γ和IL-12睬棚；（8） 通過(guò)顆粒酶B和TRAIL殺死腫瘤細(xì)胞第煮。

在促腫瘤方面，B細(xì)胞可以通過(guò)IL-10的產(chǎn)生激活補(bǔ)體抑党，從而誘導(dǎo)促腫瘤活性包警。促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)和進(jìn)展的機(jī)制之一是癌癥中免疫復(fù)合物的生成，免疫復(fù)合物可由抗腫瘤抗體生成底靠。此外害晦，巨噬細(xì)胞也可以被激活，并通過(guò)促炎介質(zhì)與先前由B細(xì)胞生成的免疫復(fù)合物結(jié)合暑中，促進(jìn)促腫瘤活性壹瘟。

關(guān)于細(xì)胞因子的產(chǎn)生，B細(xì)胞衍生的免疫抑制細(xì)胞因子可以抑制CD8+CTL和NK細(xì)胞功能鳄逾。這些細(xì)胞因子包括：IL-10稻轨、TGF-β、IL-35雕凹、IL-21和TNF-β殴俱。此外，Breg細(xì)胞還能夠產(chǎn)生腺苷枚抵，參與抑制T細(xì)胞活化线欲。在最近的研究中，較高水平的Breg細(xì)胞表明汽摹，尿路上皮性膀胱癌和胃癌患者預(yù)后不良李丰。

CD4+T細(xì)胞

Th細(xì)胞作為免疫反應(yīng)的中央?yún)f(xié)調(diào)器，在細(xì)胞免疫反應(yīng)的放大和調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用逼泣。關(guān)于腫瘤趴泌，Th細(xì)胞具有多方面的作用：（1）通過(guò)分泌細(xì)胞因子舟舒，如IFN-γ和TNF-α，幫助B踱讨、NK細(xì)胞和CD8+CTL魏蔗；（2）支持體液和細(xì)胞毒性反應(yīng)砍的；以及（3）直接抗腫瘤活性痹筛。由于這些特點(diǎn)，它們?cè)诎l(fā)展和維持有效的抗腫瘤免疫廓鞠、調(diào)節(jié)針對(duì)癌癥的適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及作為腫瘤免疫微環(huán)境中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子方面的基本作用毋庸置疑帚稠。此外，它們也是免疫治療的靶點(diǎn)床佳，重點(diǎn)在于它們激活CD8+CTL反應(yīng)的能力滋早。

在促腫瘤方面，CD4+T細(xì)胞可能受TME的影響砌们，產(chǎn)生支持腫瘤生存的促腫瘤功能的細(xì)胞因子杆麸。它們可能與其他類型的細(xì)胞聯(lián)合作用，如MDSCs浪感、TAMs昔头。此外，由于其可塑性可以轉(zhuǎn)化為Treg影兽，Th1-Treg轉(zhuǎn)化是小鼠和人類肺癌的特征揭斧。

Th2細(xì)胞主要與促腫瘤活性有關(guān)。它們通過(guò)增強(qiáng)血管生成峻堰、抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫殺死腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用讹开。Th2介導(dǎo)的免疫中有一些關(guān)鍵因素可以發(fā)揮促腫瘤作用，例如嗜酸性粒細(xì)胞（IL-10抑制CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的溶解）捐名、IL-13（NKT細(xì)胞衍生的IL-13抑制CTL激活）旦万；2型CD8+T細(xì)胞（分泌IL-10的Tc2細(xì)胞）、B細(xì)胞（通過(guò)IL-10分泌和免疫復(fù)合物的形成抑制CTL介導(dǎo)的腫瘤清除）镶蹋。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是另一種Th亞群纸型，其特點(diǎn)是在同種狀態(tài)和炎癥中都具有免疫抑制活性和耐受功能。由于本質(zhì)上被認(rèn)為是免疫抑制性的梅忌，它們本身并不像傳統(tǒng)T細(xì)胞那樣具有抗腫瘤活性狰腌。它們被認(rèn)為是TME的支持，因?yàn)槠淇梢酝ㄟ^(guò)IL-10和TGF-β的產(chǎn)生抑制TME中的抗腫瘤免疫效應(yīng)器反應(yīng)牧氮。

CD8+T細(xì)胞

CD8+T細(xì)胞是抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)細(xì)胞琼腔，通過(guò)MHC-I特異性識(shí)別APC呈遞的抗原肽后，原始CD8+T細(xì)胞被激活踱葛，然后分化為細(xì)胞毒性效應(yīng)T細(xì)胞丹莲。它們通過(guò)細(xì)胞毒性作用執(zhí)行效應(yīng)器功能光坝，導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡。與NK細(xì)胞類似甥材，CD8+T細(xì)胞可以順序結(jié)合和攻擊多個(gè)靶細(xì)胞盯另。因此，它們殺死腫瘤細(xì)胞的能力使它們?cè)诳鼓[瘤免疫中起著關(guān)鍵作用洲赵。

在促腫瘤方面鸳惯，CD8+T細(xì)胞有多個(gè)亞群（Tc1、Tc2叠萍、Tc9芝发、Tc17、Tc22）苛谷，但并非所有亞群都具有細(xì)胞毒性功能辅鲸。Tc17細(xì)胞（以IL-17A、IL-17F腹殿、IL-21独悴、IL-22產(chǎn)生和低水平顆粒酶B為特征）在不同的癌癥中表現(xiàn)出雙重作用，在食管鱗癌患者表現(xiàn)為抗腫瘤锣尉，而在HNSCC患者中表現(xiàn)為促腫瘤活性刻炒。此外，低Tc1/Tc2比率與涎腺腫瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)悟耘。Tc22增加IL-22與促腫瘤活性呈正相關(guān)落蝙，因?yàn)樗軌蛘T導(dǎo)移植相關(guān)SSC患者的腫瘤生長(zhǎng)。

TME影響和調(diào)節(jié)的另一個(gè)機(jī)制是“CD8+T細(xì)胞耗竭”暂幼。這一過(guò)程導(dǎo)致效應(yīng)器功能逐漸喪失筏勒，從而產(chǎn)生缺陷激活的腫瘤特異性T細(xì)胞。這種效應(yīng)器功能的缺失涉及TNF-α旺嬉、IFN-γ的缺失[519]和免疫檢查點(diǎn)分子的高水平表達(dá)管行，。因此邪媳，由于存在免疫耐受和免疫抑制機(jī)制捐顷，腫瘤特異性耗竭的T細(xì)胞無(wú)法在晚期控制腫瘤進(jìn)展。

小結(jié)

目前雨效，眾所周知迅涮，免疫系統(tǒng)能夠通過(guò)其抗腫瘤免疫殺死腫瘤和轉(zhuǎn)化細(xì)胞。然而徽龟，通過(guò)一種稱為“癌癥免疫編輯”的過(guò)程叮姑，這種能力可能會(huì)受到損害，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞可以逃避免疫監(jiān)視，從而觸發(fā)腫瘤生長(zhǎng)传透。在這個(gè)過(guò)程中耘沼，為了生存，腫瘤創(chuàng)造了免疫抑制性的微環(huán)境朱盐，使本來(lái)具有抗腫瘤作用的免疫細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為功能障礙群嗤、旁觀者甚至促腫瘤細(xì)胞

在這種情況下，TME和免疫細(xì)胞以雙向方式影響彼此的命運(yùn)兵琳。因此狂秘，TME已成為癌癥生物學(xué)中最重要的研究領(lǐng)域之一。更好地理解免疫逃避過(guò)程以及免疫細(xì)胞與TME之間的關(guān)系闰围，可能有助于我們開(kāi)發(fā)藥物控制免疫細(xì)胞赃绊，終結(jié)腫瘤的免疫逃避既峡。

參考文獻(xiàn)：

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