Can Disc | 分解腫瘤細胞表面PD-L1抑制耐藥
圖靈基因?圖靈基因?2022-06-23 09:04?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿分子生物學機制
PD-L1是一種蛋白質(zhì)，可以作為一種“剎車”來控制免疫反應戚揭。癌細胞防御腫瘤殺傷性免疫細胞的一種方法是在其細胞表面加載PD-L1〉庠＃現(xiàn)在桶略，加州大學洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心的一個研究小組報告說，他們已經(jīng)確定了一種分解腫瘤細胞表面PD-L1的策略晦雨，使腫瘤更容易受到免疫攻擊秫筏。他們的方法與其他現(xiàn)有療法相結合，可以通過抑制耐藥性來改善對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和其他癌癥的治療反應互例。
他們的研究結果發(fā)表在《Cancer Discovery》雜志上的一篇題為“Enhancing PD-L1 Degradation by ITCH during MAPK Inhibitor Therapy Suppresses Acquired Resistance”的論文中，由加州大學洛杉磯分校David Geffen醫(yī)學院醫(yī)學及分子和醫(yī)學藥理學教授Roger S. Lo醫(yī)學博士領導筝闹。
研究人員寫道：“黑色素瘤中的MAPK抑制劑（MAPKi）療法會導致腫瘤表面PD-L1/2的積聚媳叨，這可能會逃避抗腫瘤免疫并加速獲得性耐藥性。在這里关顷，我們發(fā)現(xiàn)E3連接酶ITCH結合糊秆、泛素化并下調(diào)MAPKi處理的人類黑色素瘤細胞中的腫瘤表面PD-L1/L2，從而促進T細胞活化议双《环”
Lo和他的實驗室團隊首先發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞表面的PD-L1被一種名為ITCH的蛋白質(zhì)破壞或降解。
通過利用美國國立衛(wèi)生研究院圖書館平痰，研究人員發(fā)現(xiàn)并部署了一種小分子汞舱，他們認為它是一種ITCH激活劑。
通過激活ITCH宗雇，這種小分子會降解腫瘤細胞表面的PD-L1昂芜。當與現(xiàn)有療法一起使用時，小分子可抑制動物模型中黑色素瘤的復發(fā)赔蒲。
減少PD-L1的積累為腫瘤殺傷T細胞發(fā)揮作用掃清了道路泌神×际“一旦ITCH被激活，它現(xiàn)在就能夠降解或破壞腫瘤表面的PD-L1欢际∧甘校”Lo解釋說，“一旦PD-L1被降解损趋，就會有更多的T細胞活躍起來患久，以幫助治療更好地發(fā)揮作用〔把兀”
針對轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤患者的MAPK通路治療具有較高的反應率墙杯。然而，這種疾病通常會在一個稱為獲得性耐藥性的過程中復發(fā)括荡。
“在我們小組之前的研究中高镐，我們發(fā)現(xiàn)用MAPK靶向療法治療的黑色素瘤細胞在其細胞表面積累了PD-L1』澹”Lo實驗室的博士后研究員Zhentao Yang博士說嫉髓，“因此，我們假設邑闲，如果我們發(fā)現(xiàn)正常工作是降解細胞表面PD-L1的蛋白質(zhì)算行，那么我們就有了如何降低MAPK靶向治療癌癥中PD-L1蛋白水平的第一條線索∩凰剩”
楊教授與加州大學洛杉磯分校另一個由David Geffen醫(yī)學院生物化學教授James Wohlschlegel博士領導的團隊合作州邢，將ITCH確定為與表面PD-L1結合的蛋白質(zhì)，并對其進行生化標記以供腫瘤細胞降解褪子。
“我們很高興能進一步找到這一知識的潛在途徑來幫助癌癥患者量淌。識別一種能激活ITCH的小分子成為當務之急∠油剩”加入分子和醫(yī)學藥理學系的Lo實驗室的一年級博士生Yan Wang補充道呀枢。
Lo說，PD-L1“被認為是一種普遍的腫瘤逃避機制笼痛∪骨铮”因此，一種降解PD-L1的療法可能在免疫腫瘤學領域有著廣泛的應用缨伊。他指出摘刑，MAPK通路是最失調(diào)的癌癥通路之一，尤其是在黑色素瘤和胰腺癌等侵襲性癌癥中倘核∑辏“這項研究提高了我們對如何將突變和免疫靶向治療結合起來治療癌癥患者的認識〗舫”
