在過去數(shù)十年中，通過使用免疫療法、靶向療法和聯(lián)合方案，癌癥治療領(lǐng)域取得了前所未有的進步拆祈。但這些治療方案中的絕大多數(shù)最終都無法治愈患者，甚至對治療有顯著初始反應的腫瘤也經(jīng)常復發(fā)為耐藥惡性腫瘤倘感。另一方面放坏，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤微環(huán)境 (TME) 在腫瘤進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用老玛，如局部耐藥淤年、免疫逃逸和癌癥轉(zhuǎn)移。
腫瘤微環(huán)境
腫瘤細胞所在的細胞環(huán)境稱為腫瘤微環(huán)境 (下稱微環(huán)境)蜡豹，由一個復雜的網(wǎng)絡(luò)組成麸粮，包括多種類型的基質(zhì)細胞 (成纖維細胞、淋巴細胞镜廉、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞)弄诲、免疫細胞 (T 和 B 淋巴細胞等) 和細胞外成分 (細胞因子、生長因子娇唯、激素齐遵、細胞外基質(zhì) ECM 等)，它們圍繞著腫瘤細胞并由血管系統(tǒng)滋養(yǎng)塔插。
腫瘤細胞和微環(huán)境之間的通訊機制很復雜梗摇，主體分為：1) 特定癌細胞與另一個細胞或細胞與 ECM 之間的依賴接觸性機制；2) 可溶性分子 (生長因子佑淀、趨化因子留美、細胞因子以及亞細胞結(jié)構(gòu)，包括微囊泡和外泌體) 的非依賴接觸機制伸刃。這些相互作用通過近分泌和旁分泌機制谎砾、惡性細胞和非惡性基質(zhì)細胞中的信號通路激活，在癌癥的進展過程中發(fā)揮重要作用捧颅，如誘導增殖和抑制細胞凋亡景图、誘導血管生成和避免缺氧、抑制免疫系統(tǒng)以及遠處轉(zhuǎn)移等碉哑。因此挚币，靶向腫瘤微環(huán)境是一種預防轉(zhuǎn)移、克服獲得性耐藥和提高治療效果的具有廣闊前景的策略扣典。
圖 1. 腫瘤微環(huán)境的主要成分
靶向腫瘤血管生成
腫瘤的血管形成是一個復雜的過程妆毕，它受到惡性細胞和非惡性細胞通過自分泌和旁分泌信號通路產(chǎn)生的促血管生成因子和抗血管生成因子的嚴格調(diào)控。血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF/VEGF-A) 是參與內(nèi)皮細胞 (EC) 激活的主要促血管生成因子贮尖，但許多其他生長因子也具有促血管生成作用笛粘，例如成纖維細胞生長因子 (FGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF) 和表皮生長因子 (EGF)湿硝。此外薪前，研究還表明，mTOR 通路和血管生成調(diào)節(jié)之間也有緊密聯(lián)系关斜。
靶向免疫系統(tǒng)
在免疫細胞的組成方面示括，腫瘤微環(huán)境在不同類型的癌癥中顯示出很大的多樣性。雖然一些腫瘤幾乎沒有炎癥信號痢畜，但其他腫瘤則顯示出大量的免疫細胞在外周或浸潤在腫瘤內(nèi)垛膝。腫瘤細胞周圍環(huán)境的特點是炎癥介質(zhì)的慢性過表達，免疫系統(tǒng)難以識別異常細胞并清除它們丁稀，即免疫細胞對腫瘤細胞無反應繁涂。考慮到免疫系統(tǒng)在腫瘤中的作用二驰，可以通過 1) 抑制巨噬細胞募集和分化扔罪；2) 靶向慢性炎癥 (包括被激活的炎癥信號通路)；3) 激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性應對腫瘤進展桶雀。
■ 抑制巨噬細胞募集和分化
腫瘤相關(guān)巨噬細胞 (TAM) 是微環(huán)境中最豐富的先天免疫細胞矿酵，為了響應微環(huán)境的變化，巨噬細胞可以極化為兩種類型：M1 和 M2矗积。M1 型巨噬細胞釋放促炎細胞因子全肮，如 TNF-α、IL-1 和 IL-12棘捣，增強 T 細胞功能辜腺，并參與抗腫瘤免疫，而 M2-型巨噬細胞釋放抗炎細胞因子，如 IL-10评疗、TGF-β 和精氨酸酶测砂，抑制 T 細胞功能，參與促腫瘤生長百匆。相比之下砌些，TAM 通常表現(xiàn)出 M2 樣表型。目前正在努力開發(fā)靶向 M2 細胞或?qū)?M2 重新編程為 M1 細胞的治療方法加匈。CSF-1 是巨噬細胞的主要調(diào)節(jié)因子存璃，在腫瘤中的含量往往很高，是癌癥患者預后不良的指標雕拼。如 CSF-1R 激酶抑制劑 BLZ945 通過減少 M2 巨噬細胞極化阻止腫瘤進展并改善多形性膠質(zhì)母細胞瘤 (GBM) 小鼠的存活率纵东。
■ 靶向慢性炎癥 (包括一些腫瘤細胞和免疫細胞之間相互作用時被激活的炎癥信號通路)
癌癥相關(guān)的慢性炎癥是癌組織的共同特征，其形成是一個復雜的過程啥寇，涉及環(huán)境因素與癌組織本身之間錯綜復雜的相互作用篮迎。癌組織中浸潤的炎癥細胞主要是慢性炎癥細胞，如巨噬細胞示姿、淋巴細胞甜橱、髓源性抑制細胞 (MDSCs) 等。炎癥反應的最初目標是消除外來入侵者或受損組織栈戳。然而岂傲，炎性細胞的組成和功能通常在微環(huán)境中發(fā)生變化，會產(chǎn)生免疫抑制并有助于腫瘤免疫逃逸子檀。如腫瘤細胞和基質(zhì)細胞通過 NF-κB 和 STAT3 促進炎癥和免疫抑制镊掖，促使腫瘤細胞逃避免疫識別，參與腫瘤細胞增殖褂痰、轉(zhuǎn)移亩进、耐藥和腫瘤血管生成。另外缩歪，與炎癥有關(guān)的 COX-2 以及趨化因子归薛，例如 CXCR4，CCR5匪蝙，CX3CR1 的異常也與腫瘤微環(huán)境有關(guān)主籍。
圖 2. 腫瘤抑制因子丟失或致癌基因的激活誘導的炎癥微環(huán)境
■ 激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性
刺激免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性已被廣泛用于防止腫瘤進展，在免疫治療策略中逛球，GM-CSF 因子的應用尤為突出千元。GM-CSF 可刺激巨噬細胞和樹突細胞上的抗原呈遞，進而刺激了抗癌抗體的抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)颤绕。此外幸海，靶向腫瘤細胞的免疫反應還在于靶向免疫檢查點抑制劑祟身。免疫檢查點的靶向/抑制主要集中在細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)蛋白 4 (CTLA-4) 以及程序性死亡 1 受體 (PD-1) 及其配體 PD-L1，如 Ipilimumab物独、Pembrolizumab袜硫。
靶向外泌體
癌癥衍生的外泌體 (CCEs) 是腫瘤微環(huán)境形成的重要參與者，在癌癥和基質(zhì)細胞之間的細胞間通訊中具有重要作用议纯，這將導致腫瘤微環(huán)境的成熟和腫瘤的生長和增殖。
圖 3. 癌癥衍生的外泌體介導的腫瘤微環(huán)境過程
總結(jié)：
癌癥的發(fā)展是一個復雜的生物學過程溢谤。從各類實驗可以發(fā)現(xiàn)癌細胞在大多數(shù)情況下瞻凤，其生長依賴于局部微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境是由癌細胞和基質(zhì)細胞逐漸啟動和建立的世杀。癌細胞和基質(zhì)細胞之間的相互作用通過細胞間接觸或微環(huán)境中的可溶性小分子促進癌癥進展阀参。在這個過程中，癌細胞通過這些相互作用改變了基質(zhì)細胞的一些特性瞻坝。反過來蛛壳，改變的基質(zhì)細胞以類似的方式影響癌細胞的行為。而所有涉及的基質(zhì)細胞以及細胞因子都可能作為微環(huán)境正乘叮化的靶點衙荐。另外，還可靶向腫瘤微環(huán)境代謝相關(guān)的靶點 HIF-1α浮创、ROS忧吟、IDO 酶等。
目前正在研究和開發(fā)許多方法來使癌癥治療的腫瘤微環(huán)境正痴杜化溜族。但毫無疑問的是，同時靶向癌細胞和基質(zhì)細胞比單獨靶向癌細胞更有效垦沉，也更具有挑戰(zhàn)性煌抒。
MCE 相關(guān)產(chǎn)品
Cediranib
高選擇性，有口服活性的 VEGFR2 抑制劑厕倍，對 Flt1, KDR, Flt4, PDGFRα, PDGFRβ, c-Kit 的 IC50 值分別為 <1 nM, <3 nM, 5 nM, 5 nM, 36 nM, 2 nM寡壮。
Brivanib alaninate
ATP 競爭性的 VEGFR2 抑制劑，IC50 值為 25 nM讹弯∥芟瘢可以適度抑制 VEGFR1 和 FGFR1。
Rapamycin
特異性的 mTOR 抑制劑闸婴，作用于 HEK293 細胞坏挠，抑制 mTOR，IC50 為 0.1 nM邪乍。Rapamycin 與 FKBP12 結(jié)合且抑制 mTORC1降狠。Rapamycin 還是一種自噬 (autophagy) 激活劑对竣，免疫抑制劑。
CSF-1R
一種有效榜配，選擇性和可透過血腦屏障的 CSF-1R (c-Fms) 抑制劑否纬，IC50 為 1 nM，選擇性是其他受體酪氨酸激酶同系物的 1000 倍蛋褥。
Zerumbone
通過對不同途徑調(diào)控临燃，如 NF-κB、Akt烙心、IL-6/JAK2/STAT3 及其下游靶蛋白膜廊，顯著抑制腫瘤的增殖、存活淫茵、血管生成爪瓜、侵襲和轉(zhuǎn)移，顯示出其抗癌作用匙瘪。
C188-9
特異性 STAT3 抑制劑铆铆，抑制 G-CSF 誘導的 STAT3 磷酸化，誘導 AML 細胞系和原代標本的凋亡丹喻，并在低微摩爾范圍內(nèi)抑制 AML 細胞集落形成薄货。
Celecoxib
選擇性的 COX-2 抑制劑，IC50 為 40 nM碍论。
Plerixafor
選擇性的 CXCR4 拮抗劑菲驴，IC50 為 44 nM。防止 腫瘤相關(guān)巨噬細胞 (TAM) 浸潤到腫瘤組織中骑冗。
Maraviroc
選擇性的 CCR5 拮抗劑赊瞬，具有抑制 HIV 的活性。顯著降低腫瘤相關(guān)巨噬細胞 (TAM) 浸潤和腫瘤生長贼涩。
Ganetespib
HSP90 抑制劑巧涧，通過抑制 HIF-1α 和 STAT3 對結(jié)直腸癌具有抗血管生成作用。
