Cancer Research | PARP抑制劑通過阻止DNA修復(fù)殺死癌細(xì)胞
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-01-24 07:03
收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機制
貝爾法斯特女王大學(xué)和伯明翰大學(xué)的科學(xué)家們在《Cancer Research》雜志上發(fā)表的一篇題為“Cancer-associated SF3B1 mutations confer a BRCA-like cellular phenotype and synthetic lethality to PARP inhibitors”的論文中報告說买决，SF3B1基因突變的癌癥對PARP抑制劑有反應(yīng)——這是一種用于治療BRCA1和BRCA2基因突變癌癥的藥物崭庸。
SF3B1基因的突變——特別是K700E，一種在基因第700個殘基處用谷氨酸（E）替代賴氨酸（K）的突變——已在多種類型的癌癥中檢測到芦倒，包括骨髓增生異常綜合征福贞、慢性淋巴細(xì)胞白血病等血癌和一些罕見的癌癥悼瘾，如葡萄膜黑色素瘤（一種眼癌）赴邻。SF3B1-K700E突變通過形成R-環(huán)-三鏈RNA-DNA雜合體呀洲，停滯的DNA復(fù)制叉以及有缺陷的重組和修復(fù)導(dǎo)致DNA損傷紊选。
SF3B1是一種稱為剪接體的多蛋白復(fù)合物的關(guān)鍵組成部分，它連接了數(shù)千個基因的蛋白質(zhì)編碼片段道逗，包括對?DNA?損傷產(chǎn)生細(xì)胞反應(yīng)的基因兵罢。
在細(xì)胞系和動物研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)滓窍，具有SF3B1-K700E突變的腫瘤對抑制聚ADP核糖聚合酶（PARP）的藥物有反應(yīng)卖词，因此可以用于治療攜帶缺陷SF3B1基因的腫瘤患者。PARP抑制劑（包括olaparib和rucaparib）用于治療遺傳了BRCA1或BRCA2基因突變的卵巢癌吏夯、乳腺癌此蜈、前列腺癌和胰腺癌患者。
作者表明噪生，導(dǎo)致SF3B1缺失的突變與BRCA1缺失有關(guān)裆赵，這表明SF3B1基因突變的細(xì)胞效應(yīng)取決于BRCA1突變的存在。
貝爾法斯特女王大學(xué)Patrick G Johnson癌癥研究中心的準(zhǔn)教授跺嗽、該論文的通訊作者Kienan Savage醫(yī)學(xué)博士說：“我們的研究結(jié)果對許多癌癥的治療具有臨床意義战授。我們特別關(guān)注這種基因突變，因為它存在于幾種難以治療的白血病和其他癌癥中桨嫁，并且影響到許多癌癥患者植兰。通過加深對這種基因突變的理解，我們已經(jīng)確定了治療這些癌癥的新方法瞧甩，可以提高生存率钉跷。”
Savage和他的團(tuán)隊表明肚逸，SF3B1中與癌癥相關(guān)的突變會產(chǎn)生一種類似BRCA的細(xì)胞表型——破壞DNA爷辙，阻止DNA修復(fù)彬坏，并阻止DNA對其自身進(jìn)行正常復(fù)制。這增加了攜帶SF3B1突變的細(xì)胞對DNA損傷劑（包括電離輻射）和多種化療劑（包括PARP抑制劑）的敏感性膝晾。PARP抑制劑通過將細(xì)胞的DNA修復(fù)工具鎖定在DNA上的適當(dāng)位置來靶向它們栓始。這會阻止DNA修復(fù)，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡血当。
“我們的研究表明幻赚，具有這些特定突變的癌癥可以通過PARP抑制劑治療藥物得到有效治療，這些藥物毒性較小臊旭，更能殺死具有這些突變的癌細(xì)胞落恼，并且可以以片劑形式在家中服用。這可能對改善這些癌癥患者的預(yù)后和生活質(zhì)量產(chǎn)生巨大影響离熏〖亚”該研究的第一作者、女王大學(xué)研究員Katrina Lappin博士說滋戳。
“這項工作將為使用?PARP?抑制劑治療患有這種常見相關(guān)癌癥突變的患者的臨床試驗鋪平道路钻蔑，從而為這些癌癥的治療提供更個性化的方法〖檠欤”Lappin補充道咪笑。
伯明翰大學(xué)教授、該論文的資深作者Grant Stewart博士說：“我們的研究表明娄涩，對特定基因突變?nèi)绾斡绊懓┘?xì)胞修復(fù)受損DNA的能力的分子理解窗怒，可以在臨床上用于專門定制用于治療個體腫瘤的抗癌療法。這將提高治療的有效性蓄拣，并有望減少復(fù)發(fā)的機會兜粘。”
“聽到一種新的突變真的很激動人心弯蚜，這種突變的行為類似于BRCA1突變孔轴，將來可能會以同樣的方式進(jìn)行治療。PARP抑制劑已經(jīng)被廣泛使用碎捺，有巨大的潛力可以幫助我們已知的一些最罕見和最難治療的癌癥患者路鹰。”英國癌癥研究中心首席執(zhí)行官Michelle Mitchell說收厨，“在過去的二十年里晋柱，PARP抑制劑已挽救了全球數(shù)千人的生命，未來這項研究是否會對罕見癌癥患者產(chǎn)生類似的影響诵叁，這將是一件有趣的事情雁竞。”
該團(tuán)隊計劃在臨床試驗中對SF3B1突變患者進(jìn)行PARP抑制劑測試，以收集證據(jù)證明它可以阻止此類癌癥的擴散碑诉。
