脂肪組織巨噬細(xì)胞(ATMs)在維持脂肪組織穩(wěn)態(tài)和協(xié)調(diào)代謝炎癥中發(fā)揮重要作用。鑒于ATM廣泛的功能異質(zhì)性和表型可塑性摊册，因此有必要在肥胖環(huán)境下鑒定真正致病的ATM亞群。
2024年9月17日颊艳，華中科技大學(xué)王從義及孫飛共同通訊在Cell Metabolism?在線發(fā)表題為“PDIA3 defines a novel subset of adipose macrophages to exacerbate the development of obesity and metabolic disorders”的研究論文茅特，該研究進(jìn)行了單核RNA測(cè)序(snRNA-seq)，并揭示了一個(gè)獨(dú)特的ATM亞群棋枕，定義為ATF4hiPDIA3hiACSL4hiCCL2hi炎癥和代謝激活的巨噬細(xì)胞(iMAMs)温治，其中PDIA3是維持其遷移和促炎特性所必需的。
在機(jī)制上戒悠，ATF4作為代謝應(yīng)激傳感器轉(zhuǎn)錄PDIA3，然后通過RhoA-Yap信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)RhoA活性施加氧化還原控制舟山，并增強(qiáng)iMAMs的促炎和遷移特性绸狐。Pdia3小干擾RNA (siRNA)負(fù)載脂質(zhì)體有效抑制脂肪炎癥和高脂飲食(HFD)誘導(dǎo)的肥胖±鄣粒總之寒矿，該研究的數(shù)據(jù)支持通過抑制PDIA3的表達(dá)或活性來靶向iMAMs的策略可能是臨床治療肥胖和代謝紊亂的可行方法。
肥胖的特征是一種慢性低度炎癥狀態(tài)若债，表現(xiàn)為脂肪組織和其他代謝器官中免疫細(xì)胞的浸潤和失調(diào)符相。在過去的幾十年里，研究確定了脂肪組織中由營養(yǎng)過剩引起的代謝性炎癥是胰島素抵抗和2型糖尿病(T2D)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。一般來說啊终，目前的治療方法旨在減輕肥胖相關(guān)代謝紊亂的癥狀镜豹，但不能糾正潛在的免疫病理。因此蓝牲，闡明參與肥胖發(fā)展的免疫機(jī)制可能是建立有效補(bǔ)充療法的基礎(chǔ)趟脂。免疫細(xì)胞與脂肪細(xì)胞和其他基質(zhì)成分相互作用，維持脂肪組織的穩(wěn)態(tài)例衍。其中昔期，脂肪組織巨噬細(xì)胞(ATMs)在調(diào)節(jié)代謝性炎癥中起重要作用。在典型情況下佛玄，生理ATMs均勻分布硼一，主要表現(xiàn)為抗炎替代激活(M2)表型。然而梦抢，ATMs被組織成一個(gè)“冠狀”結(jié)構(gòu)(CLS)般贼，圍繞著死亡的脂肪細(xì)胞，在肥胖環(huán)境中表現(xiàn)出促炎M1表型惑申。有充分的證據(jù)表明具伍，M1傾向的ATMs是胰島素抵抗和T2D發(fā)生和發(fā)展的罪魁禍?zhǔn)住Ｔ诜逝譅顟B(tài)下圈驼，活化的M1巨噬細(xì)胞分泌多種趨化因子和細(xì)胞因子人芽，如CC motif配體-2 (CCL2，又稱單核細(xì)胞趨化蛋白-1 [MCP-1])绩脆、白細(xì)胞介素(IL)-6萤厅、腫瘤壞死因子(TNF)-α等，傳播炎癥反應(yīng)靴迫，損害脂肪細(xì)胞功能惕味。然而，由于巨噬細(xì)胞在不同組織中具有極強(qiáng)的動(dòng)態(tài)和可塑性玉锌，并且所謂的M1巨噬細(xì)胞部分在對(duì)抗脂肪組織和其他器官的感染方面是有益的名挥，因此，對(duì)M1/M2巨噬細(xì)胞表型的過于簡(jiǎn)化的分類受到了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)主守。因此禀倔，為了開發(fā)一種有效的針對(duì)代謝性疾病的巨噬細(xì)胞靶向免疫療法，有必要確定真正致病的ATM亞群参淫，這些亞群有助于人類肥胖的發(fā)病機(jī)制救湖。文章模式圖（圖源自Cell Metabolism?）單核RNA測(cè)序(snRNA-seq)極大地提高了我們對(duì)特定細(xì)胞類型功能異質(zhì)性的理解，并導(dǎo)致在嚙齒動(dòng)物模型中鑒定出新的ATM亞群涎才，包括血管相關(guān)巨噬細(xì)胞(VAMs)鞋既、交感神經(jīng)元相關(guān)巨噬細(xì)胞(SAMs)和脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞(LAMs)。有趣的是，通過對(duì)瘦人與肥胖人脂肪組織樣本的snRNA-seq分析邑闺，研究人員觀察到肥胖受試者中積累了一種獨(dú)特的ATM亞群跌前，稱為ATF4hiPDIA3hiACSL4hiCCL2hi炎癥和代謝激活巨噬細(xì)胞(iMAMs)。ATF4检吆、ACSL4和CCL2調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能舒萎，而PDIA3在巨噬細(xì)胞中的作用尚不明確。蛋白二硫異構(gòu)酶3 (PDIA3)屬于PDI家族蹭沛，具有異構(gòu)酶和氧化還原活性臂寝，參與未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)。先前的研究表明摊灭，PDIA3是誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞胰島素原錯(cuò)誤折疊和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的SUMOylation靶點(diǎn)咆贬，易導(dǎo)致1型糖尿病(T1D)的發(fā)生，但其在T2D相關(guān)肥胖發(fā)病機(jī)制中的作用在很大程度上尚不清楚帚呼。該研究探討了PDIA3作為人類肥胖生物標(biāo)志物的可行性掏缎，并提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，支持PDIA3是調(diào)節(jié)iMAM功能的效應(yīng)分子煤杀，從而加劇飲食性肥胖眷蜈。從機(jī)制上講，PDIA3通過RhoA- YAP信號(hào)傳導(dǎo)沈自，對(duì)RhoA活性施加氧化還原控制酌儒，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的促炎和遷移能力。參考消息：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00361-9
