近些年,具有抗腫瘤生物活性的人工合成多肽受到廣泛的關注范删。盡管受技術條件的制約,目前多數抗腫瘤肽類藥物的半衰期較短,但抗腫瘤肽類藥物具有其獨特的優(yōu)勢:它們分子量小、抗腫瘤特異性高拷肌、免疫原性低,并且易于合成和改造到旦。目前,多種抗腫瘤肽及其衍生物已上市或進入臨床研究,以肽為基礎的治療不僅高效低毒,還可以增加腫瘤對其他治療方法的敏感度,對于腫瘤的臨床治療將具有重要價值。綜述了誘發(fā)腫瘤壞死活性肽巨缘、細胞凋亡肽及功能阻斷肽等幾種新型天然抗腫瘤活性肽誘發(fā)腫瘤死亡的作用,并歸納其應用前景添忘。

關鍵詞: 抗腫瘤多肽 誘發(fā)腫瘤壞死活性肽 細胞凋亡活性肽 功能阻斷肽

腫瘤細胞有其特殊的生長模式，包括可以無限復制若锁、自我調節(jié)生長信號搁骑，對外界生長抑制信號不反應，抗細胞凋亡又固，自我調控血管生成仲器，免疫逃逸等。我們需要根據腫瘤的不同特點尋找可行的治療措施仰冠。近年來抗腫瘤治療轉向了新型抗癌方法的研究乏冀，例如以肽為基礎的治療，其與小分子化學藥物相比洋只，肽類對目標腫瘤具有更高的親和力和更強的特異性辆沦，并且具有低毒性，還可以增加腫瘤對其他治療方法的敏感度识虚；與抗體相比肢扯，由于他們體積微小，因此它們更容易滲透到組織中担锤。目前蔚晨，多種抗腫瘤多肽已在進行較深入的研究，本文擬綜述幾種主要的抗腫瘤多肽的治療前景和可能的作用機制肛循。

1 新型抗腫瘤肽

1.1 誘發(fā)腫瘤壞死活性肽

誘發(fā)腫瘤壞死的肽是一種細胞膜溶胞作用肽铭腕，它具有作為新型抗癌藥物的潛能。由于癌細胞膜外帶負電荷的磷脂酰絲氨酸和氧糖基化粘液素的過度表達育拨，意味著與正常的真核細胞相比谨履，它們攜帶更多的凈負電荷。因此在理論上能夠攻擊癌細胞并誘導壞死的肽類應當帶正電荷熬丧。盡管已發(fā)現(xiàn)的誘導腫瘤壞死的肽之間幾乎沒有保守序列笋粟，但它們的共性是序列較短怀挠、帶正電荷，并且在非極性溶劑中會形成兩性分子結構害捕。當誘導壞死的肽與細胞膜結合后绿淋，肽會通過膜溶解或膜穿孔機制使細胞膜被破壞，導致癌細胞壞死或凋亡尝盼。與傳統(tǒng)化學治療藥物相比吞滞，誘導腫瘤壞死的肽類對腫瘤細胞具有更高的選擇性。此外盾沫，這些肽能夠通過膜溶解方式殺死對化療產生抗性的癌細胞裁赠。

已在多種生物中發(fā)現(xiàn)誘導腫瘤壞死的肽類，包括昆蟲赴精、魚類佩捞、兩棲類以及哺乳類動物。有研究指出蕾哟，在澳大利亞蛙和蟾蜍的皮囊腺中存在誘導腫瘤壞死肽一忱，這些肽類對多種人類癌癥都有治療作用，包括白血病谭确、惡性黑素瘤以及肺帘营、結腸、中樞神經系統(tǒng)逐哈、卵巢芬迄、腎臟、前列腺和乳腺等器官腫瘤鞠眉。在哺乳動物和各種昆蟲體內存在的抗菌肽 A和抗菌肽 B薯鼠，對人淋巴瘤和白血病都有一定的治療作用择诈。另外械蹋，存在于蜜蜂體內的蜂毒肽和防御素，對多種腫瘤細胞都有殺傷作用羞芍。由于防御素還能夠抗血管生成哗戈，因此它已經成為治療癌癥的候選藥物。

1.2 細胞凋亡活性肽

癌細胞對凋亡信號反應的閾值比正常細胞高荷科，因此腫瘤細胞能夠逃避凋亡唯咬。這使細胞凋亡誘導肽成為抗腫瘤治療的重點研發(fā)藥物。來源于牛骨髓的乳鐵蛋白肽畏浆、爪蟾抗菌肽2胆胰、人內源性抗菌肽CAP-18和BMAP-28等陽離子肽，均可以誘導線粒體依賴性細胞凋亡刻获。在透過細胞膜后蜀涨，這些肽會干 擾 線 粒 體 膜 電 位 的 平 衡，促 進 細 胞 色 素 C(cytochrome C)的釋放。在細胞漿中厚柳，細胞色素C與capase-9氧枣、凋亡誘導因子-1結合形成凋亡復合體，從而激活capase-9及其下游capase和凋亡相關蛋白的活性别垮，使細胞走向凋亡便监。在抗癌藥物篩選過程中，發(fā)現(xiàn)來源于人腎素-血管緊張素系統(tǒng)的血管緊張素碳想、來源于 α-胎蛋白的生長抑制肽(growth-in hibitory peptide,GIP)烧董，均具有抑制腫瘤細胞生長和增殖的作用。雖然上述多肽抑瘤作用機制尚不完全明確胧奔，但研究發(fā)現(xiàn)解藻，在肺癌細胞中血管緊張素可以通過與血管緊張素肽受 體 結 合，抑 制 誘 導 有 絲 分 裂 的 環(huán) 氧 化 酶(cyclooxygenase,COX-2)的活性葡盗，并誘導細胞凋亡螟左。GIP可 以 通 過 抑 制 有 絲 分 裂 原 激 活 的 蛋 白 激 酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路來抑制癌細胞的生長。來源于GIP的一種8個氨基酸殘基的小分子多肽顯示了同樣的作用觅够，它也能選擇性地抑制人雌激素依賴性乳腺癌細胞的增殖胶背。

很多凋亡信號相關分子(包括腫瘤抑制蛋白ｐ53、細胞凋亡前蛋白Bax以及抗細胞凋亡蛋白Bcl-2)在腫瘤中的表達都發(fā)生下調喘先。一半以上的人類腫瘤的ｐ53基因發(fā)生突變钳吟，而其他腫瘤的ｐ53調控的凋亡通路也會發(fā)生缺陷，因此恢復腫瘤細胞 ｐ53通路的活性是癌癥治療的重要策略窘拯。有報道稱來源于ｐ53及其相關蛋白 SMAR1和ｐ73的多肽可以部分恢復ｐ53的功能红且。最近，一種新的來源于ｐ53的含有37個氨基酸的肽顯示其可以與ｐ73結合涤姊，進而誘導ｐ73依賴性細胞凋亡暇番。ｐ73是一種ｐ53相關蛋白，但是在癌癥情況下卻罕見突變思喊，因此該多肽能夠補償ｐ53的功能壁酬。

Bcl-2以及相關的胞質蛋白，如Bak恨课、Bax舆乔、Bad，在調節(jié)細胞凋亡過程中起中心作用剂公。Bcl-2借助 ＢＨ３結構域與促細胞凋亡蛋白Bax希俩、Bak、Bid或Bad形成異質二聚體纲辽，如果促凋亡蛋白相對量高于Bcl-2颜武，則凋亡蛋白同二聚體的數量增多贫母，從而促進細胞凋亡；而如果Bcl-2相對量高于促凋亡蛋白盒刚，則Bcl-2同二聚體的量增多腺劣，細胞凋亡受到抑制。在很多癌癥中Bcl-2不能夠與促細胞凋亡蛋白形成復合物而使腫瘤細胞逃避凋亡因块。研究發(fā)現(xiàn)橘原，人工合成的覆蓋BH3結構域的多條寡肽可以與抑制細胞凋亡的Bcl-2和 Bcl-XL的表面物質相互作用，從而促進腫瘤細胞的凋亡涡上。同樣趾断，來源于促細胞凋亡調節(jié)因子N末端的Smac/DIABLO的肽(Ala-Val-Pro-Ｉle)可以阻斷細胞凋亡抑制因子的作用，誘導細胞凋亡吩愧，發(fā)揮抗腫瘤活性芋酌。

2 功能阻斷肽

除了具有腫瘤細胞殺傷作用的生物活性肽，那些在拮抗受體功能雁佳、細胞粘附和轉移過程中發(fā)揮功能的多肽在腫瘤治療中也會發(fā)揮重要的作用脐帝。

2.1 受體拮抗肽

與腫瘤細胞表面激素受體競爭結合配體的小分子多肽在抗癌藥物研發(fā)過程中越來越受關注。目前研究的主要靶向激素受體有生長激素抑制素受體糖权、胃泌激素釋放肽(GRP)受體和促黃體激素釋放激素(LHR)受體堵腹。無論是體內抗腫瘤研究還是體外研究，激素受體類似物都顯示了極強的抗癌活性星澳，部分已經進入了臨床試驗疚顷。例如緩激肽(bradykinin,BK)可以通過激活MMP而促進腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移禁偎，因此肽類BK受體拮抗劑能夠阻斷腫瘤轉移的過程腿堤。氨基肽酶N(CD13)是一種細胞表面蛋白酶，它可以在多種細胞中表達如暖，并且在腫瘤內皮細胞過表達笆檀。NGR是一個小分子三肽，于噬菌體肽庫中篩選獲得装处，作為氨基肽酶N的腫瘤靶向肽來抑制血管生成误债。

2.2 細胞粘附因子拮抗肽

細胞粘附抑制多肽可以影響細胞外基質(ECM)與腫瘤細胞的結合浸船，在腫瘤轉移和血管生成中起重要作用妄迁。例如，RGD三肽是粘附分子上為整合素所識別的模序李命，因此RGD可以抑制整合素介導的腫瘤細胞與ECM配體的粘附登淘，可以阻斷腫瘤的浸潤與侵襲。此外還有西侖吉肽(血管生成抑制劑)封字，是一種環(huán)形含RGD模序的多肽黔州，與非環(huán)形肽相比有更好的抗腫瘤作用耍鬓，并且該藥已經進入臨床Ⅰ／Ⅱ期試驗。同樣流妻，拮抗整合素 α5β1與纖維粘連蛋白結合的ATN-161也具有類似的作用牲蜀。層粘連蛋白受體是一種高親和力的層粘連蛋白結合蛋白，并且可以在多種癌癥腫瘤細胞表面過度表達绅这。YIGSR肽能阻斷層粘連蛋白-1受體上的配體結合區(qū)域涣达，從而抑制癌細胞與細胞外基質的粘附，最終達到抑制腫瘤浸潤和轉移的功效证薇。

2.3 蛋白質激酶抑制肽

通常在癌細胞中蛋白激酶非扯忍Γ活躍，這也成為癌癥治療的靶標之一浑度。激酶家族可分為酪氨酸磷酸化特異性激酶(酪氨酸激酶)和絲氨酸或者蘇氨酸磷酸化特異性激酶(絲氨酸/蘇氨酸激酶)寇窑。小分子肽可以抑制蛋白激酶與底物相互作用。例如P15肽通過抑制酪蛋白激酶2(casein kinase2,CK2)介導的磷酸化發(fā)揮其在荷瘤鼠體內極強的抗腫瘤作用箩张，并且沒有任何毒副作用甩骏。

2.4 蛋白酶抑制因子

腫瘤細胞通過分泌不同的蛋白水解酶分解細胞外基質，促進腫瘤的浸潤和轉移先慷。主要相關酶有MMPs横漏、uPA和cathepsin。含有His-Trp-Gly-Phe(HWGF)序列的環(huán)肽可以選擇性抑制金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的活性熟掂，從而抑制腫瘤轉移缎浇。uPA可以通過其N末端(uPA 19-31aa)與細胞表面受體(uPAR,也稱CD87)結合激活纖溶酶(plasmin)，進而分解細胞外基質赴肚。環(huán)肽WX-360Ｗ和WX-360-Nle包含uPAN末端受體結合序列素跺，可以完全阻斷uPA-uPAR間的相互作用，已有報道可以有效抑制人異種移植卵巢腫瘤的生長誉券。

2.5 抗血管生成肽

目前已經發(fā)現(xiàn)多種內源性血管生成抑制劑指厌，部分天然抑制劑還是ECM的組分或凝血途徑的蛋白因子水解片段。但這些內源性血管生成抑制劑大部分都是分子量較大的復合蛋白片段踊跟，組織滲透性差踩验，很容易被清除掉，并且藥用的生產成本很高∩堂担現(xiàn)在很多研究者熱衷于尋找與大分子內源性血管生成抑制蛋白或多肽功能 相 近 的 小 肽箕憾。例 如 來 源 于 血 小 板 反 應 蛋 白-1(thrombosponding-1,TSP-1)N末端的七肽具有與TSP-1相似的抗血管生成活性，這個七肽衍生物ABT-510已進行到臨床Ⅱ期試驗階段拳昌。內皮抑素(endostatin)是一種由184個氨基酸組成的多肽袭异，是目前發(fā)現(xiàn)的作用最強、實驗效果最好的血管生成抑制劑炬藤，研究發(fā)現(xiàn)一個包含內皮抑制素(endostatin)部分序列的27肽與內皮抑制素的功能相近御铃，它幾乎具有內皮抑制素的抗腫瘤生長碴里、浸潤和轉移的全部活性。參與外源性凝血途徑 的 組 織 因 子 途 徑 抑 制 物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)通過與極低密度脂蛋白(VLDL)受體之間相互作用而具有很強的抗腫瘤和抗血管生成活性上真。目前研究顯示咬腋，TFPI是通過其C末端的一個由23個氨基酸殘基組成的片段(TFPIc23)來調節(jié)血管生成和腫瘤生長的，該多肽有望應用于腫瘤的治療睡互。

2.6 免疫激活肽

腫瘤病人體內的免疫應答能力一般都受到抑制帝火。腫瘤的微環(huán)境中存在大量的免疫抑制分子，能夠抵抗免疫防御系統(tǒng)對腫瘤的清除湃缎。因此在癌癥治療過程中可以使用免疫佐劑來激活機體固有免疫應答和特異性免疫應答犀填。研究人員發(fā)現(xiàn)，用CT26腫瘤細胞裂解肽SPSYVYHQF(AH1)免疫BALB/c鼠嗓违，再給小鼠接種CT26腫瘤細胞九巡，該多肽疫苗沒有保護作用。但是,AH1與卵清蛋白OVA多肽(ovalbumin,232~337)）聯(lián)合給小鼠免疫可以引發(fā)較強的Th1免疫應答蹂季，抗腫瘤有效率達83%冕广。

很多來源于微生物的小肽具有激活非特異性免疫應答活性。例如結核分枝桿菌的胞壁酰二肽(muramyldipeptide,MDP)長期以來一直被用作免疫佐劑偿洁，并且具有抗腫瘤活性.MDP的抗腫瘤作用是通過激活巨噬細胞撒汉、NK細胞和淋巴細胞并促進炎癥因子的釋放而實現(xiàn)的。研究者們也正在努力合成MDP的類似物和衍生物涕滋，并提高其活性睬辐。有報道稱MDP與其他藥物聯(lián)用，特別是與細胞因子藥物和化學治療藥物的聯(lián)用有顯著的增敏效果宾肺。其他免疫增強肽溯饵，例如bestatin和FK-565也具有抗腫瘤活性。Bestatin是從橄欖網狀鏈球菌中提取的小分子多肽锨用，是氨基肽酶N(CD13)的特異性抑制劑丰刊，能夠抑制血管生成，對腫瘤有明顯抑制作用增拥。

存在于血漿球蛋白的多肽也有很強的免疫激活功能啄巧。例如,tuftsin是由IgG重鏈Fc段裂解而成的四肽，可以與巨噬細胞掌栅、單核細胞秩仆、白細胞特異性結合，并且能夠激活機體的免疫應答渣玲。另外逗概，源自C反應蛋白的RS-83277可以激活體內巨噬細胞，使其產生促炎細胞因子及單核細胞趨化蛋白忘衍，后兩者具有腫瘤殺傷功能逾苫。

3 增強抗腫瘤肽活性的策略

抗腫瘤肽近年來受到國內外醫(yī)藥領域的廣泛關注，很多抗腫瘤肽的研究已經進入到臨床前或臨床試驗階段枚钓，顯示出巨大的應用價值铅搓，目前研究的重點是怎樣提高腫瘤靶向肽的抗癌效果。氨基酸替代法是肽修飾的 最 簡 單 的 方 法搀捷。例 如AFPep(alpha fetoprotein peptide)是一個分子量為969Da的有抗癌活性的口服環(huán)化多肽星掰，其來源于甲胎蛋白(AFP)抗癌活性位點(472EKTPVNPG479)，經氨基酸替換和環(huán)化修飾后序列變?yōu)?cyclo-(EKTOVNOGN)嫩舟，臨床實驗證明氨基酸改造后的AFPep在雌激素受體陽性乳腺癌的預防和治療方面具有突出的療效氢烘。另一種修飾方法是將多肽中的L-氨基酸替換成D-氨基酸的方法，可以明顯延長多肽的半衰期家厌，從而使其在體內發(fā)揮更好的生物學效應播玖。例如西曲瑞克是一種生成素釋放激素(LHRH)拮抗劑，用于卵巢癌饭于、子宮內膜癌等生殖系統(tǒng)腫瘤的治療蜀踏，它是將LHRH中的個別氨基酸替換為非天然構象的D-氨基酸，使其在多種酶作用下半衰期由原有的幾小時延長至50小時掰吕，獲得更好的成藥性果覆。合成模擬肽是另一種研究思路，例如TSP-1的模擬肽ABT-510殖熟，它既是血管生成的高效抑制劑局待，而且與源自TSP-1的普通七肽相比，它具有更高的生物利用度和更低的清除率菱属。

肽工程可以將兩種肽組合在一起得到一種新型抗癌能力更強的多肽燎猛。這種新型組合肽可以進行活性互補并可能獲得單體所沒有的特性。例如P18是將抗菌肽A的N末端α螺旋與爪蟾抗菌肽2的C末端α螺旋相連接得到的組合肽照皆，它雖然對人類肺癌細胞具有極強的細胞毒性重绷，但卻無明顯的溶血作用。此外膜毁，MDP與tuftsin組合肽是一種作用持久而且高效的免疫佐劑昭卓。同樣，研究者們將來源于具有抗血管生成作用的蛋白如血小板因子4(RF-4) ４瘟滨、白細胞介素8(IL-8)及細菌滲透蛋白(BPI)β區(qū)域的短序列結合起來候醒，得到一種新型抗血管生成肽AnginexTM，與原蛋白相比杂瘸，它具有更強的抗血管生成作用倒淫。目前，對AnginexTM的抗癌研究已經進入了臨床試驗階段败玉。

在抗腫瘤肽活性改造研究中敌土，影響多肽活性的理化參數很多镜硕，包括空間構象虑鼎、親水性佃扼、疏水性、電荷數等顽馋，這些指標相互制約矩欠、相互影響财剖，我們需要綜合分析抗腫瘤肽的各種理化性質，篩選出具有較高結構穩(wěn)定性的高活性多肽癌淮。另外躺坟，某些已知的抗腫瘤肽在抗腫瘤的同時還具有溶血性，極大限制其臨床使用乳蓄。我們一方面可以將其制成緩釋制劑進行局部給藥咪橙，增加其與腫瘤細胞直接作用的時間等途徑而達到減毒增效的目的；另一方面栓袖，在保留多肽活性區(qū)段的同時匣摘，還可對多肽的基因結構進行改造，經發(fā)酵表達可獲得具有較低溶血性的抗腫瘤肽裹刮。這些研究對于抗腫瘤肽的臨床應用具有重要意義音榜。

4 結 語

在腫瘤治療的研究中，科學家們發(fā)現(xiàn)肽類作為抗腫瘤藥物具有很大的開發(fā)前景捧弃。多肽作為藥物具有獨特的優(yōu)勢：分子量小赠叼，無免疫原性，組織滲透性好违霞；親和力高嘴办，副作用小买鸽；多肽固相化學合成使生產成本較其他生物藥低涧郊。全世界已有近70種多肽類藥物上市，270多種多肽進入臨床研究眼五，更有700多種多肽處于臨床前研究階段妆艘，其中有10余種抗腫瘤肽上市。過去看幼，我國的多肽藥物市場幾乎是國外產品的一統(tǒng)天下批旺，近年來，我國化學合成多肽產業(yè)快速興起诵姜，市場銷售規(guī)模逐年擴容汽煮。但我們應該看到，我國2010版藥典收錄的多肽藥物僅有20余種，均為國外已過專利保護期或未在我國申請專利的藥物暇赤，其中抗腫瘤肽僅有一種（醋酸奧曲肽）心例，我國迫切需求開發(fā)出具有自主知識產權的抗腫瘤多肽藥物。任何一種藥物研發(fā)的方向都是這種藥物能否在有效的時間翎卓、準確的部位發(fā)揮有效的藥物作用契邀。盡管受工藝摆寄、設備及技術條件的制約失暴，我們合成高純度并且安全的多肽制劑的工藝還需要改進，但是相信隨著研究工作的深入微饥，會有越來越多的抗腫瘤活性肽進入臨床逗扒，為腫瘤的治療帶來新的希望。

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