文獻(xiàn)解讀 | Cancer Research：巨噬細(xì)胞調(diào)控循環(huán)腫瘤細(xì)胞力學(xué)性質(zhì)
隨著微尺度力學(xué)表征技術(shù)的不斷完善昆禽，力學(xué)生物學(xué)（Mechanobiology）與生物力學(xué)（Biomechanics）慢慢成為基礎(chǔ)臨床轉(zhuǎn)化研究的焦點。今天和大家分享一篇2021年8月1日online的利用生物力學(xué)技術(shù)研究循環(huán)腫瘤細(xì)胞力學(xué)性質(zhì)的文獻(xiàn)祭刚，題目“Contacts with Macrophages Promote an Aggressive Nanomechanical Phenotype of Circulating Tumor Cells in Prostate Cancer”，本文發(fā)表于美國癌癥研究協(xié)會（AACR）期刊《Cancer Research》。
我們知道柑晒，實體腫瘤（Solid tumor）會通過其滋養(yǎng)血管向人體循環(huán)系統(tǒng)中播散腫瘤細(xì)胞，這種細(xì)胞即被稱為循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulatingtumor cells, CTCs）眷射。而這種細(xì)胞被認(rèn)為是造成腫瘤早期轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵原因之一匙赞，其是否可以在一定體積循環(huán)血液中檢出（一般為：5ml-7.5ml）已被公認(rèn)為一些腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和患者預(yù)后不良的獨立危險因素。
有觀點認(rèn)為妖碉，在腫瘤細(xì)胞發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過程中涌庭，發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的腫瘤細(xì)胞游出原發(fā)灶，進(jìn)入血管后欧宜，由于受到循環(huán)血液產(chǎn)生的流體剪切力（shear stress）的作用坐榆，大量循環(huán)腫瘤細(xì)胞發(fā)生破壞；“幸存”的細(xì)胞通過自身基因表達(dá)調(diào)控以及和其他循環(huán)細(xì)胞相互作用而改變自身力學(xué)性質(zhì)冗茸，適應(yīng)了流體剪切力而得以在循環(huán)血液中存活席镀。而CTCs究竟發(fā)生了何種力學(xué)性質(zhì)變化，現(xiàn)在尚不清楚夏漱。
本研究中豪诲，研究者關(guān)注腫瘤類型為前列腺癌。前列腺癌細(xì)胞通過尿道播散時會產(chǎn)生“尿液前列腺癌細(xì)胞” （urineprostate cells, UPCs）挂绰。這種細(xì)胞雖然于前列腺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞具有相同來源屎篱，但其卻因無法承受尿液流體剪切力而被破壞。研究團(tuán)隊抓住這一線索葵蒂，利用原子力顯微鏡表征了從患者體內(nèi)收集的這兩種細(xì)胞（UPCs和CTCs）的3種單細(xì)胞力學(xué)性質(zhì)交播，即剛度（stiffness）、形變（deformation）和粘附性（adhesion）践付。通過聚類分析堪侯，研究人員發(fā)現(xiàn)，相較于UPCs荔仁，CTCs具有較軟、高黏附和高度形變的力學(xué)特征（被定義為力學(xué)適應(yīng)表型）芽死。據(jù)此乏梁，作者認(rèn)為這種力學(xué)適應(yīng)表型可能是CTCs能在循環(huán)系統(tǒng)中抵抗流體剪切力而生存的重要原因。
作者進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)关贵，存在大量與CTCs同時提取出來的白細(xì)胞（EpCAM-遇骑；CD45+）；而這種細(xì)胞包括M1樣巨噬細(xì)胞揖曾、M2樣巨噬細(xì)胞和表型介于M1和M2之間的“中介型巨噬細(xì)胞”落萎。在對CTCs的力學(xué)適應(yīng)表型與共提取的巨噬細(xì)胞各個亞群所占總提取細(xì)胞的比例進(jìn)行相關(guān)分析后發(fā)現(xiàn)：總巨噬細(xì)胞亥啦、M1樣巨噬細(xì)胞和中介型巨噬細(xì)胞和CTCs的力學(xué)適應(yīng)性表型呈現(xiàn)正相關(guān)趨勢；而這種相關(guān)性在未接受雄激素剝奪療法的患者中更為顯著练链。另外翔脱，結(jié)合腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)分析，研究者發(fā)現(xiàn)三種力學(xué)適應(yīng)表型中只有細(xì)胞黏附這一力學(xué)特征與轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的不良預(yù)后相關(guān)媒鼓。
根據(jù)以上數(shù)據(jù)届吁，作者分析猜測是由于CTCs和相關(guān)巨噬細(xì)胞相互作用導(dǎo)致了其力學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變。為了驗證這一猜想绿鸣，作者利用三種具有不同侵襲能力的前列腺癌細(xì)胞系（22Rv-1,DU145和C4-2）與體外被誘導(dǎo)分化為巨噬細(xì)胞的U937單核細(xì)胞系建立了共培養(yǎng)體系疚沐。隨后對共培養(yǎng)前后的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞的力學(xué)表征。結(jié)果表明：三種腫瘤細(xì)胞本身具有不同的力學(xué)性質(zhì)潮模；在與M0亮蛔，M1或M2細(xì)胞共培養(yǎng)后都發(fā)生了力學(xué)性質(zhì)的改變；雖然不同腫瘤細(xì)胞系對于不同類型巨噬細(xì)胞反應(yīng)性存在異質(zhì)性擎厢，但不難看出與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)后腫瘤細(xì)胞獲得了更優(yōu)良的力學(xué)適應(yīng)表型究流，即低硬度、高黏附和高形變锉矢。
最后梯嗽，作者對共培養(yǎng)后腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了時間飛行蛋白質(zhì)譜分析。結(jié)果表明：與不同類型巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞聚類劃分程度良好沽损；共培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)“間質(zhì)上皮兼性表型”（mixedE/M profiles）【其中上皮細(xì)胞標(biāo)志物：EpCAM, cytokeratins, ZO2灯节；間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物：β-catenin, vimentin, N-cadherin and Slug】。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)绵估，共培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞（尤其是與M2樣巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)）的M/E評分降低炎疆，其間質(zhì)上皮表型明顯向上皮表型偏移，同時伴隨著ERK1/2国裳、SMAD2以及EGFR相關(guān)腫瘤信號通路的激活形入。
本文利用先進(jìn)的單細(xì)胞力學(xué)表征技術(shù)揭示了前列腺癌CTCs的力學(xué)性質(zhì)，并揭示了其背后的原因是由于CTCs與巨噬細(xì)胞的相互作用而造成缝左。本研究尚有些許不足：首先亿遂，本文并未探討CTCs和巨噬細(xì)胞相互作用的具體機制；其次渺杉，由于腫瘤細(xì)胞很有可能和巨噬細(xì)胞形成細(xì)胞團(tuán)簇蛇数，從而影響其作為整體對于流體剪切力的反應(yīng)，而本文只關(guān)注了單細(xì)胞的力學(xué)性質(zhì)是越。但不可否認(rèn)本研究是一項極具有代表性和創(chuàng)新性的力學(xué)生物學(xué)研究耳舅，作者進(jìn)一步的深入研究也值得期待。
最后一些看法：生物醫(yī)學(xué)相關(guān)分子生物學(xué)研究已經(jīng)擺脫了針對于某一個或某幾個分子倚评、通路的上下游調(diào)控的單調(diào)敘事浦徊，正慢慢向更為底層的“結(jié)構(gòu)性”和更為頂層的“系統(tǒng)性”研究邁進(jìn)馏予；而力學(xué)生物學(xué)和生物力學(xué)正是逼近底層的“結(jié)構(gòu)性”研究的絕好手段。而分子細(xì)胞生物力學(xué)由可謂是這一領(lǐng)域“桂冠”盔性。如果各位對這些內(nèi)容感興趣霞丧，我這里強烈推薦 中國科學(xué)院力學(xué)研究所 龍勉老師的著作《細(xì)胞分子生物力學(xué)》上海交通大學(xué)出版社 2017年版。
文獻(xiàn)連接：
https://cancerres.aacrjournals.org/content/81/15/4110
參考文獻(xiàn)：
Osmulski PA, CunsoloA, Chen M, et al. Contacts with Macrophages Promote an Aggressive NanomechanicalPhenotype of Circulating Tumor Cells in Prostate Cancer.Cancer research. 2021;81(15):4110-4123.
Follain G, HerrmannD, Harlepp S, et al. Fluids and their mechanics in tumour transit: shapingmetastasis.Nature reviews Cancer. 2020;20(2):107-124.
