腫瘤可變剪切相關(guān)概念

基礎(chǔ)概念

RNA可變剪接(alternative splicing)是真核細(xì)胞調(diào)控蛋白表達(dá)的一個重要機(jī)制瘫寝,指轉(zhuǎn)錄形成的前體mRNA通過去除內(nèi)含子艰亮、保留外顯子形成成熟mRNA的過程盈匾,這個過程使得同一基因能夠編碼產(chǎn)生多種轉(zhuǎn)錄本。

類型

可變剪接的形式復(fù)雜多樣哮缺,根據(jù)不同的計算方法苟穆,主要有以下幾類:

ES(Exon skipping,外顯子跳躍)指一個外顯子從初始轉(zhuǎn)錄物上被剪切掉稿黄。如圖A所示喊衫,基因發(fā)生可變剪接形成兩種不同的轉(zhuǎn)錄本, 第1種轉(zhuǎn)錄本比第2種轉(zhuǎn)錄組本多一個外顯子杆怕,我們將這種外顯子稱為inclusive exon族购,inclusive exon兩側(cè)的兩個外顯子稱為constitutive exon壳贪。

A3SS(alternative 3′ splice site,可變的3’端):基因發(fā)生可變剪接形成兩種不同的轉(zhuǎn)錄本寝杖,它們的3'端剪接位點一致但5'端剪接位點不同违施, 第二種轉(zhuǎn)錄本的5'端外顯子有所延長。

A5SS(alternative 5′ splice site瑟幕,可變的3’端):基因發(fā)生可變剪接形成兩種不同的轉(zhuǎn)錄本磕蒲,它們的5'端剪接位點一致但3'端剪接位點不同, 第二種轉(zhuǎn)錄本的3'端外顯子有所延長只盹。

RI(Retained intron辣往,內(nèi)含子保留):基因發(fā)生可變剪接形成兩種不同的轉(zhuǎn)錄本, 第2種轉(zhuǎn)錄本由retained Intron與兩側(cè)的外顯子一起形成新的外顯子殖卑。

ME(Mutually exclusive exons站削,互斥外顯子):基因發(fā)生可變剪接形成兩種不同的轉(zhuǎn)錄本,兩轉(zhuǎn)錄本之間相同的外顯子稱為constitutive exon孵稽, 不同的外顯子稱為inclusive exon钻哩,兩個inclusive exon不能同時存在與同一轉(zhuǎn)錄本中, 只能分別存在于不同轉(zhuǎn)錄本中肛冶。 這樣的可變剪接事件稱為Mutually Exclusive Exon街氢。

AP(Alternate promoter,可變啟動子):基因的兩個轉(zhuǎn)錄本的區(qū)別在于第一個外顯子不同睦袖,這樣的可變剪接事件稱為Alternative First Exon珊肃。

AT(Alternate terminator,可變終止子):基因的兩個轉(zhuǎn)錄本的不同之處于最后一個外顯子不同馅笙,這樣的可變剪接事件稱為Alternative last exon伦乔。

生物學(xué)意義

可變剪切是維持蛋白質(zhì)多樣性的主要機(jī)制。在不同組織或者發(fā)育的不同階段董习,可變剪切不是一成不變的烈和,在特定的組織或者條件下,會產(chǎn)生特定的剪切異構(gòu)體(isoform)皿淋,這說明不同異構(gòu)體具有特定的時間與空間作用招刹,從而將可變剪切與正常的生命活動和疾病相關(guān)聯(lián)。有大量的研究發(fā)現(xiàn)窝趣,可變剪切的變化與癌癥等多種疾病相關(guān)疯暑,所以研究可變剪切在不同組織中的作用是非常有意義的。

識別可變剪切

基本原理:根據(jù)基因的某個轉(zhuǎn)錄本與其組成型轉(zhuǎn)錄本(可以理解為最長轉(zhuǎn)錄本)之間的比較哑舒,可對不同的基因的不同轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)本進(jìn)行分類妇拯。

Spliceseq是MDAnderson cancer center開發(fā)的,基于java探究高通量RNA-seq數(shù)據(jù)可變性剪切模式的軟件洗鸵。SplAdder是基于python或matlab軟件越锈。

  • SplAdder軟件得到5種可變剪切類型:外顯子跳躍(exonskip)仗嗦;內(nèi)含子保留(intron retention);可變3’剪切位點(alternative 3’ site)甘凭;可變5’剪切位點(alternative 5’ site)稀拐;互斥外顯子(mutual exclusive exons)。
  • Spliceseq軟件得到7種可變剪切類型:在5分類的基礎(chǔ)上還包括可變供體位點和可變受體位點对蒲。

可變剪切拼接圖譜

很多方法識別可變剪切均是基于剪切圖譜(splice graph)。剪切圖譜的構(gòu)建贡翘,可參考以下模式圖:轉(zhuǎn)錄本1-4分別是基因x的4個不同的轉(zhuǎn)錄版本蹈矮,將他們進(jìn)行取并集的形式,構(gòu)建囊括所有轉(zhuǎn)錄本結(jié)構(gòu)的統(tǒng)一體鸣驱,即針對gene x創(chuàng)建了單個基因的剪切圖譜泛鸟。


PSI

PSI(percent spliced in)指剪切百分比,它是可以量化可變剪切的指標(biāo)踊东,可以實現(xiàn)某個外顯子是否納入轉(zhuǎn)錄本定量北滥,從而用于單個樣本或組間多個樣本的比較。其計算公式可總結(jié)成如下:
PSI = \frac{splice_{in}}{ splice_{in}+splice_{out}}

研究應(yīng)用

腫瘤標(biāo)志物:人類高達(dá)95%以上的基因能夠進(jìn)行變剪接闸翅,再芋,可變剪接有可能作為腫瘤學(xué)中新的生物標(biāo)志物。
藥物靶點:為藥物的開發(fā)提供大量新靶點坚冀,這對于改善癌癥患者預(yù)后和減少癌癥異質(zhì)性來說是必要的济赎。
腫瘤耐藥:可變剪接在腫瘤耐藥性方面也有重要的研究意義,例如大部分針對BRAF突變的靶向藥物出現(xiàn)抗藥反應(yīng)的病人记某,都會表達(dá)一個缺少4號到8號外顯子(這段序列恰恰包含RAS的結(jié)合區(qū))的BRAF剪接異構(gòu)體司训。
轉(zhuǎn)錄本降解:可變剪接還可以通過NBD機(jī)制(nonsense-mediated degradation)介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄本的降解,這種機(jī)制通常與發(fā)生在剪接位點上的體細(xì)胞突變導(dǎo)致腫瘤抑制基因發(fā)生了內(nèi)含子保留有關(guān)液南。

參考文章
『珍藏版』Nat Rev Immunology | mRNA 可變剪接開啟腫瘤免疫治療新篇章
腫瘤中的可變剪接事件 - 知乎 (zhihu.com)
生物信息學(xué)中的可變剪切壳猜,這些內(nèi)容你了解嗎?
可變剪接
使用SGSeq探索可變剪切 | 生信菜鳥團(tuán)

最后編輯于
?著作權(quán)歸作者所有,轉(zhuǎn)載或內(nèi)容合作請聯(lián)系作者
  • 序言:七十年代末滑凉,一起剝皮案震驚了整個濱河市统扳,隨后出現(xiàn)的幾起案子,更是在濱河造成了極大的恐慌畅姊,老刑警劉巖闪幽,帶你破解...
    沈念sama閱讀 216,470評論 6 501
  • 序言:濱河連續(xù)發(fā)生了三起死亡事件,死亡現(xiàn)場離奇詭異涡匀,居然都是意外死亡盯腌,警方通過查閱死者的電腦和手機(jī),發(fā)現(xiàn)死者居然都...
    沈念sama閱讀 92,393評論 3 392
  • 文/潘曉璐 我一進(jìn)店門陨瘩,熙熙樓的掌柜王于貴愁眉苦臉地迎上來腕够,“玉大人级乍,你說我怎么就攤上這事≈阆妫” “怎么了玫荣?”我有些...
    開封第一講書人閱讀 162,577評論 0 353
  • 文/不壞的土叔 我叫張陵,是天一觀的道長大诸。 經(jīng)常有香客問我捅厂,道長,這世上最難降的妖魔是什么资柔? 我笑而不...
    開封第一講書人閱讀 58,176評論 1 292
  • 正文 為了忘掉前任焙贷,我火速辦了婚禮,結(jié)果婚禮上贿堰,老公的妹妹穿的比我還像新娘辙芍。我一直安慰自己,他們只是感情好羹与,可當(dāng)我...
    茶點故事閱讀 67,189評論 6 388
  • 文/花漫 我一把揭開白布故硅。 她就那樣靜靜地躺著,像睡著了一般纵搁。 火紅的嫁衣襯著肌膚如雪吃衅。 梳的紋絲不亂的頭發(fā)上,一...
    開封第一講書人閱讀 51,155評論 1 299
  • 那天腾誉,我揣著相機(jī)與錄音捐晶,去河邊找鬼。 笑死妄辩,一個胖子當(dāng)著我的面吹牛惑灵,可吹牛的內(nèi)容都是我干的。 我是一名探鬼主播眼耀,決...
    沈念sama閱讀 40,041評論 3 418
  • 文/蒼蘭香墨 我猛地睜開眼英支,長吁一口氣:“原來是場噩夢啊……” “哼!你這毒婦竟也來了哮伟?” 一聲冷哼從身側(cè)響起干花,我...
    開封第一講書人閱讀 38,903評論 0 274
  • 序言:老撾萬榮一對情侶失蹤,失蹤者是張志新(化名)和其女友劉穎楞黄,沒想到半個月后池凄,有當(dāng)?shù)厝嗽跇淞掷锇l(fā)現(xiàn)了一具尸體,經(jīng)...
    沈念sama閱讀 45,319評論 1 310
  • 正文 獨居荒郊野嶺守林人離奇死亡鬼廓,尸身上長有42處帶血的膿包…… 初始之章·張勛 以下內(nèi)容為張勛視角 年9月15日...
    茶點故事閱讀 37,539評論 2 332
  • 正文 我和宋清朗相戀三年肿仑,在試婚紗的時候發(fā)現(xiàn)自己被綠了。 大學(xué)時的朋友給我發(fā)了我未婚夫和他白月光在一起吃飯的照片。...
    茶點故事閱讀 39,703評論 1 348
  • 序言:一個原本活蹦亂跳的男人離奇死亡尤慰,死狀恐怖馏锡,靈堂內(nèi)的尸體忽然破棺而出,到底是詐尸還是另有隱情伟端,我是刑警寧澤杯道,帶...
    沈念sama閱讀 35,417評論 5 343
  • 正文 年R本政府宣布,位于F島的核電站责蝠,受9級特大地震影響党巾,放射性物質(zhì)發(fā)生泄漏。R本人自食惡果不足惜霜医,卻給世界環(huán)境...
    茶點故事閱讀 41,013評論 3 325
  • 文/蒙蒙 一齿拂、第九天 我趴在偏房一處隱蔽的房頂上張望。 院中可真熱鬧支子,春花似錦创肥、人聲如沸达舒。這莊子的主人今日做“春日...
    開封第一講書人閱讀 31,664評論 0 22
  • 文/蒼蘭香墨 我抬頭看了看天上的太陽巩搏。三九已至昨登,卻和暖如春,著一層夾襖步出監(jiān)牢的瞬間贯底,已是汗流浹背丰辣。 一陣腳步聲響...
    開封第一講書人閱讀 32,818評論 1 269
  • 我被黑心中介騙來泰國打工, 沒想到剛下飛機(jī)就差點兒被人妖公主榨干…… 1. 我叫王不留禽捆,地道東北人笙什。 一個月前我還...
    沈念sama閱讀 47,711評論 2 368
  • 正文 我出身青樓,卻偏偏與公主長得像胚想,于是被迫代替她去往敵國和親琐凭。 傳聞我的和親對象是個殘疾皇子,可洞房花燭夜當(dāng)晚...
    茶點故事閱讀 44,601評論 2 353

推薦閱讀更多精彩內(nèi)容