Science | 全球最大人類合子后基因突變圖譜
原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2023-04-20 10:11?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿生物大數(shù)據(jù)分析
由俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)（OHSU）的一個(gè)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的研究人員創(chuàng)建了他們聲稱是健康人體組織中最大的合子后突變（PZMs）圖譜付呕。他們使用948名為國家衛(wèi)生研究所的基因型組織表達(dá)（GTEx）項(xiàng)目捐贈(zèng)遺體的人死后匯編的54種組織和細(xì)胞類型生成了圖譜诽表。這份匯集了數(shù)百名捐贈(zèng)者的指南是迄今為止最完整的指南话瞧，可能有助于更好地診斷和治療與“壞運(yùn)氣或壞習(xí)慣”有關(guān)的疾病息罗。
就組織總數(shù)和捐贈(zèng)者取樣數(shù)量而言，這一新資源是最大的价淌，有助于開辟治療和診斷遺傳病的新途徑簿寂，并提供見解谬晕，幫助我們更好地了解癌癥和包括衰老在內(nèi)的細(xì)胞功能障礙引起的無數(shù)其他疾病的遺傳基礎(chǔ)。
俄勒岡州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授凑耻、俄勒岡國家靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中心遺傳學(xué)部門主任Don Conrad博士說：“如果你說基因變化是疾病的基礎(chǔ)太示，那么現(xiàn)在有各種各樣的技術(shù)可以讓我們改變基因組柠贤。我們可能會(huì)改變那些因運(yùn)氣不佳或不良習(xí)慣而獲得的突變，并將其恢復(fù)到以前的狀態(tài)类缤【拭悖”
Conrad是該團(tuán)隊(duì)在《Science》雜志上發(fā)表的論文的高級(jí)作者，該論文題為“The origins and functional effects of postzygotic mutations throughout the human life span”餐弱。作者在論文中指出坚俗，“在這項(xiàng)工作中，“在這項(xiàng)工作中岸裙，我們提出了對(duì)正常人PZM變異最全面和最多樣化的調(diào)查之一猖败，這應(yīng)該是理解全身PZM的原因和后果的寶貴資源〗翟剩”
作者寫道：“年齡的影響會(huì)破壞身體的所有組織恩闻，但與年齡相關(guān)的衰退的速度和后果因組織和人而異。DNA損傷的積累被認(rèn)為是與年齡有關(guān)的疾病的主要因素....”
每個(gè)人在受孕的那一刻開始都是一個(gè)單細(xì)胞剧董，在第一個(gè)受精細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)攜帶著DNA藍(lán)圖幢尚。利用這些原始的DNA指令，細(xì)胞分裂并復(fù)制成龐大的細(xì)胞群翅楼，形成在體內(nèi)執(zhí)行獨(dú)特功能的不同組織尉剩。在任何時(shí)候，一個(gè)人平均由大約30萬億個(gè)細(xì)胞組成毅臊，而在一生中理茎，同一個(gè)人會(huì)產(chǎn)生數(shù)萬億個(gè)細(xì)胞。
隨著時(shí)間的推移管嬉，單個(gè)細(xì)胞會(huì)一次又一次地受損皂林。在某些情況下，它們一天要自我修復(fù)數(shù)千次蚯撩。Conrad說：“每隔一段時(shí)間础倍，細(xì)胞就會(huì)在DNA修復(fù)過程中犯錯(cuò)誤，或者錯(cuò)過一個(gè)錯(cuò)誤胎挎，這種變化會(huì)繼續(xù)傳播沟启。我們的工作為我們提供了一個(gè)窗口，讓我們了解這些變化在不同器官和組織中犹菇，以及在我們生命的不同時(shí)期發(fā)生的程度德迹。”這種情況被稱為體細(xì)胞嵌合项栏，是細(xì)胞從原始DNA藍(lán)圖突變的結(jié)果浦辨。
合子后突變?cè)谑芫罅⒓丛谌祟惢蚪M中積累。正是這種DNA損傷的積累被認(rèn)為是導(dǎo)致年齡相關(guān)疾病的主要原因。他們寫道：“……對(duì)正常組織（例如血液流酬、大腦和皮膚）和全身PZMs的研究發(fā)現(xiàn)币厕，PZMs在基因組和個(gè)體中普遍存在⊙刻冢”然而旦装，他們繼續(xù)說，“……PZMs如何以及何時(shí)影響發(fā)育和終身健康尚不清楚……除了癌癥之外摊滔，很少有疾病已知PZMs具有因果作用阴绢。”
到目前為止艰躺，研究發(fā)生突變的基因研究通常是在皮膚黑色素瘤和肺腫瘤等癌變組織的活檢中進(jìn)行的呻袭，或者是在血液等容易獲得的組織中進(jìn)行的。相反腺兴，新的圖譜為研究一生中發(fā)生的突變開辟了一個(gè)領(lǐng)域左电。
為了生成新的圖譜，研究人員開發(fā)了一種計(jì)算方法页响，使用批量RNA測(cè)序來表征全身大量組織樣本中的突變篓足。“……我們開發(fā)了一套稱為L(zhǎng)achesis的方法闰蚕，從批量RNA測(cè)序（RNA-seq）數(shù)據(jù)中識(shí)別單核苷酸PZMs栈拖，并預(yù)測(cè)突變?cè)诎l(fā)育和衰老過程中何時(shí)發(fā)生……我們?cè)贕TEx項(xiàng)目的最后一次重大發(fā)布中運(yùn)行了算法，該項(xiàng)目收集了17382個(gè)樣本的RNA-seq數(shù)據(jù)没陡，這些樣本來自54種不同組織和細(xì)胞類型的948個(gè)供體涩哟，以生成正常組織中最全面的PZMs數(shù)據(jù)庫之一∈迹”
他們能夠通過將突變映射到“發(fā)育樹”染簇，在組織和許多人中對(duì)突變進(jìn)行索引，來追蹤突變發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)强岸。“我們使用這一圖譜和GTEx供體的豐富元數(shù)據(jù)來描述個(gè)體之間PZM負(fù)擔(dān)的變化來源砾赔，并揭示PZM在正常發(fā)育和衰老過程中的空間蝌箍、時(shí)間和功能變化”┬模”
他們發(fā)現(xiàn)妓盲，隨著人們年齡的增長(zhǎng)，許多突變都會(huì)系統(tǒng)地發(fā)生专普，而且在某種程度上是可以預(yù)測(cè)的悯衬，盡管大約10%的突變似乎是由個(gè)人固有的某種東西造成的，無論是基因還是環(huán)境檀夹。
雖然大多數(shù)可檢測(cè)到的突變發(fā)生在生命的后期筋粗，但許多突變發(fā)生在出生前策橘。該團(tuán)隊(duì)指出：“通過對(duì)PZMs進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育重建，我們發(fā)現(xiàn)它們的類型和預(yù)測(cè)的功能影響在產(chǎn)前發(fā)育娜亿、各組織和生殖細(xì)胞生命周期中都有所不同丽已。”第一作者Nicole Rockweiler博士補(bǔ)充道买决，她曾在圣路易斯華盛頓大學(xué)和OHSU的Conrad實(shí)驗(yàn)室工作沛婴，現(xiàn)在是麻省理工學(xué)院Broad研究所和哈佛大學(xué)的博士后《匠啵“從一個(gè)細(xì)胞變成一個(gè)孩子是一個(gè)了不起的過程嘁灯。當(dāng)你把發(fā)生在我們生命中如此重要的部分的突變層加起來，我們能在妊娠期結(jié)束時(shí)表現(xiàn)得很好躲舌，這真是令人驚訝丑婿。”
在他們的論文中孽糖，作者總結(jié)道枯冈，“在這項(xiàng)工作中，我們對(duì)正常人的PZM變異進(jìn)行了最全面办悟、最多樣化的調(diào)查之一尘奏，這應(yīng)該被證明是理解全身PZM的原因和后果的寶貴資源……他們進(jìn)一步指出，需要解釋對(duì)全身和壽命的影響的方法病蛉，才能充分了解遺傳變異的后果炫加。”
