前? 言
膜蛋白是與細(xì)胞膜磷脂雙分子層結(jié)合的蛋白質(zhì)压鉴，在生命活動(dòng)中具有重要作用，人類的許多疾病與膜蛋白功能異常有關(guān)，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前50%的小分子藥物的受體為膜蛋白蔽午，所以膜蛋白是重要的藥物靶點(diǎn)驮吱。義翹神州已搭建基于HEK293表達(dá)系統(tǒng)的VLP技術(shù)平臺(tái)茧妒，能夠?qū)⒛康哪さ鞍淄暾故驹赩LP表面，已上線的產(chǎn)品GPRC5D左冬、Claudin 18.2、Claudin 6等，與抗體結(jié)合均展示出良好的活性瞻佛。義翹神州還可為有需求的客戶提供定制服務(wù)，助力藥物研發(fā)狰腌。
01跨膜蛋白與VLP技術(shù)平臺(tái)
跨膜蛋白具有多種生理功能，包括蛋白連接牧氮、識(shí)別琼腔、轉(zhuǎn)運(yùn)、錨定和轉(zhuǎn)導(dǎo)等踱葛，其功能的異常與諸多的疾病相關(guān)丹莲，是重要的藥物靶點(diǎn)。然而表達(dá)量低尸诽、體外不溶甥材、純化不穩(wěn)定、難保持天然構(gòu)象等問(wèn)題的存在性含，限制了跨膜蛋白在藥物開(kāi)發(fā)方面的進(jìn)程洲赵。
病毒樣顆粒（virus-like particles, VLPs）是由病毒的衣殼蛋白通過(guò)自組裝而形成的納米級(jí)顆粒（直徑約100～300納米），不含病毒核酸商蕴，不能進(jìn)行自主復(fù)制叠萍，生產(chǎn)操作過(guò)程中較為安全。VLPs最初應(yīng)用在原子水平上分析病毒結(jié)構(gòu)究恤，隨后研究發(fā)現(xiàn)其能夠?qū)⑼暾烊粯?gòu)象的膜蛋白展示在類病毒顆粒表面俭令，產(chǎn)生非常適合免疫和抗體篩選的全長(zhǎng)跨膜蛋白。
義翹神州聚焦于膜蛋白產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)部宿，搭建了基于HEK293表達(dá)系統(tǒng)的VLP技術(shù)平臺(tái)抄腔，能夠?qū)⒛康哪さ鞍淄暾故驹赩LP表面，使其能夠像普通可溶蛋白一樣用于免疫和抗體篩選檢測(cè)理张，助力藥物研發(fā)赫蛇。
02跨膜蛋白在CAR-T研究中的應(yīng)用
四次跨膜蛋白：Claudin
Claudins（CLDN）是一類存在于上皮和內(nèi)皮中的整合素膜蛋白，主要功能有細(xì)胞間黏附雾叭、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)悟耘、調(diào)節(jié)細(xì)胞通透性、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分化织狐。Claudin蛋白為4次跨膜蛋白暂幼。Claudin的異常表達(dá)導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，如Claudin 1與結(jié)腸癌移迫、Claudin 10與肝癌旺嬉、Claudin 18與胃癌。Claudin作為細(xì)胞表面蛋白厨埋，可用于多種治療策略的靶點(diǎn)或評(píng)估預(yù)后價(jià)值邪媳。
1: Claudin 18.2
Claudin 18.2作為一個(gè)高度特異性的細(xì)胞表面分子，在正常胃組織中僅表達(dá)于已分化的上皮細(xì)胞，但在原發(fā)性胃癌雨效、轉(zhuǎn)移性胃癌迅涮、胰腺癌、食管癌徽龟、卵巢癌叮姑、肺癌等多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，例如50%-80%的胃癌患者中存在Claudin 18.2的表達(dá)顿肺。Claudin 18.2暴露的胞外結(jié)構(gòu)可與抗體結(jié)合戏溺，使其成為理想的單克隆抗體開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)，尤其是實(shí)體瘤免疫治療屠尊。CT041是一種CAR-T細(xì)胞療法旷祸，目前已在晚期胃腺癌或胰腺癌患者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。
2：Claudin 6
Claudin 6是繼Claudin 18.2之后讼昆，CLDN家族中另一個(gè)癌癥治療的潛力靶點(diǎn)托享。Claudin 6由上皮細(xì)胞表達(dá)，在組織發(fā)育浸赫、維持緊密連接完整性闰围、上皮組織的通透性等方面發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)Claudin 6在多種癌癥和實(shí)體瘤中特異性高表達(dá)既峡，在正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)羡榴，有作為癌胚抗原和治療靶點(diǎn)的潛力。BNT211是一種靶向Claudin 6的CAR-T細(xì)胞療法运敢，在BioNTech的早期臨床開(kāi)發(fā)中用于治療實(shí)體瘤校仑，目前處于臨床I/II期。
七次跨膜蛋白：GPCRG
蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）传惠，也稱為七次跨膜受體或七螺旋受體迄沫，是真核生物中最大和最多樣化的膜受體蛋白家族。對(duì)這些受體的研究和發(fā)現(xiàn)極大地影響了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)卦方，據(jù)估計(jì)羊瘩，目前市場(chǎng)上約50%的藥物靶點(diǎn)是GPCRs。
1：GPRC5D
GPRC5D屬于GPCRs的一種孤兒受體盼砍，其配體和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制尚未確定尘吗。在正常組織中GPRC5D僅表達(dá)于有免疫赦免性的毛囊區(qū)域，但在原代多發(fā)性骨髓瘤（MM）細(xì)胞表面高表達(dá)浇坐。數(shù)據(jù)顯示65%的MM患者（54/83）中GPRC5D的表達(dá)超過(guò)閾值摇予，表明GPRC5D是MM治療的潛在靶點(diǎn)。作為候選藥物靶向CAR-T細(xì)胞治療MM時(shí)安全有效吗跋，其體內(nèi)活性等同于抗BCMA的CAR-T細(xì)胞。BCMA抗原丟失導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)模型中，靶向GPRC5D的CAR-T細(xì)胞具有抗腫瘤活性跌宛。
2：SSTR2
生長(zhǎng)抑素Ⅱ型受體SSTR2屬于GPCR酗宋，可阻止原癌基因的激活，抑制細(xì)胞的增殖疆拘，也可通過(guò)MAPK途徑使酪氨酸激酶失活蜕猫，從而阻止細(xì)胞的增殖。近年來(lái)SSTR2在肢端肥大癥哎迄、消化道出血和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤回右、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等治療方面應(yīng)用廣泛。SSTR2在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）中過(guò)表達(dá)漱挚，是診斷和治療的重要靶點(diǎn)翔烁。在小鼠模型中，抗SSTR的CAR-T細(xì)胞對(duì)NET細(xì)胞系具有靶向細(xì)胞毒性旨涝，可有效減緩腫瘤的生長(zhǎng)速度蹬屹，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。
3：CXCR4
CXCR4是一種趨化因子受體白华，同樣屬于GPCR慨默，對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲弧腥、血管生成厦取、轉(zhuǎn)移和對(duì)治療藥物的耐藥性起著重要作用，而且CXCR4過(guò)度表達(dá)還與許多癌癥亞型的不良預(yù)后相關(guān)管搪。CXCR4廣泛表達(dá)于實(shí)體腫瘤和癌癥干細(xì)胞虾攻，在腫瘤細(xì)胞上具有較高的自我更新能力和強(qiáng)致瘤性。抑制CXCR4可加強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤(rùn)抛蚤，減少癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞募集台谢，是增強(qiáng)CAR-T和CAR-NK細(xì)胞治療的潛在策略。
?義翹神州全長(zhǎng)跨膜蛋白產(chǎn)品
義翹神州搭建了基于HEK293表達(dá)系統(tǒng)的VLP技術(shù)平臺(tái)岁经，用于生產(chǎn)全長(zhǎng)多次跨膜蛋白朋沮，已成功開(kāi)發(fā)GPRC5D、Claudin 6缀壤、Claudin 18.2樊拓、SSTR2等蛋白，與抗體結(jié)合展示出良好的活性塘慕，具有如下優(yōu)勢(shì)：
01全長(zhǎng)蛋白筋夏，構(gòu)象完整
02免疫原性高，適合抗體篩選
03可用于多種檢測(cè)图呢，如ELISA条篷、SPR骗随、BLI等
產(chǎn)品驗(yàn)證數(shù)據(jù)
Human GPRC5D-VLP Protein,Cat:24447-HNAH ?
高活性
?
Human Claudin 18.2-VLP Protein,Cat:30025-HNAH ?
高活性
