隨著對(duì)癌癥生物學(xué)的深入了解岛抄，治療方法也在不斷進(jìn)化拷邢，免疫治療成為重要的補(bǔ)充和替代傳統(tǒng)治療的手段。免疫治療利用人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥董栽，包括免疫檢查點(diǎn)阻斷治療和免疫細(xì)胞治療，為某些患者帶來(lái)了很好的治療效果企孩。

NK細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的一種重要細(xì)胞锭碳，具有直接殺死腫瘤細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的雙重功能。它們可以識(shí)別并消滅體內(nèi)的異常細(xì)胞柠硕，如癌細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞工禾，而不需要特異性抗原呈遞，這使得NK細(xì)胞成為免疫治療的“潛力股”蝗柔。

NK細(xì)胞利用細(xì)胞表面的激活與抑制受體來(lái)識(shí)別并決定是否攻擊目標(biāo)細(xì)胞闻葵。當(dāng)NK細(xì)胞的抑制受體與MHC I類分子結(jié)合時(shí)，它們接收到一個(gè)“不要攻擊我”的信號(hào)癣丧，從而避免錯(cuò)誤地攻擊健康細(xì)胞槽畔。這種機(jī)制保證了NK細(xì)胞只會(huì)針對(duì)受感染或變異的細(xì)胞發(fā)起攻擊，而不會(huì)損害正常細(xì)胞胁编。

NK細(xì)胞抗腫瘤的機(jī)制

被激活的NK細(xì)胞采取多種機(jī)制來(lái)消滅靶細(xì)胞厢钧，包括：

1鳞尔、釋放穿孔素和顆粒酶導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解或凋亡。

2早直、促進(jìn)Fas配體表達(dá)寥假，引發(fā)細(xì)胞凋亡。

3霞扬、釋放腫瘤壞死因子（TNF）-α糕韧、干擾素（IFN）-γ、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和趨化因子喻圃，招募和激活其它免疫細(xì)胞萤彩。

4、執(zhí)行抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性斧拍。

CAR-NK細(xì)胞療法

CAR-NK細(xì)胞療法是CAR-T細(xì)胞療法的一個(gè)潛在替代方案雀扶，因?yàn)樗哂袔讉€(gè)獨(dú)特的特點(diǎn)。

首先肆汹，異基因NK細(xì)胞用于細(xì)胞治療是安全的愚墓，因?yàn)樗鼈兺ǔ２唤閷?dǎo)移植物抗宿主病。

其次县踢，NK細(xì)胞只分泌少量的IFN-γ和GM-CSF转绷，不產(chǎn)生引發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征的白介素1和6伟件。

再次硼啤，除了通過(guò)單鏈抗體識(shí)別腫瘤表面抗原抑制癌細(xì)胞外，NK細(xì)胞還可以通過(guò)多個(gè)受體識(shí)別各種配體斧账。

最后谴返，NK細(xì)胞在臨床中樣本豐富，可以從多種來(lái)源產(chǎn)生咧织，包括外周血嗓袱、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞（例如习绢，臍帶血）和NK細(xì)胞系（如NK-92等）渠抹。

CAR-NK研究的熱門(mén)靶點(diǎn)

實(shí)體瘤靶點(diǎn)

雖然在實(shí)體瘤的目標(biāo)靶點(diǎn)比血液腫瘤少，但研究表明CAR-NK細(xì)胞對(duì)這些腫瘤有很好的集中攻擊潛力闪萄。

在不同類型的癌癥中梧却，PD-L1蛋白在腫瘤的微環(huán)境和某些抑制免疫的細(xì)胞中會(huì)增加。實(shí)驗(yàn)顯示败去，針對(duì)PD-L1的CAR-NK細(xì)胞能特別有效地對(duì)抗一些體外的腫瘤細(xì)胞放航，并且在對(duì)抗三陰性乳腺癌、膀胱癌和肺癌時(shí)表現(xiàn)出很強(qiáng)的作用圆裕。

HER2蛋白在乳腺癌广鳍、胃癌荆几、食管癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中常常過(guò)量表達(dá)赊时，并且和病情較差的生存率有關(guān)吨铸，也常見(jiàn)于大多數(shù)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。針對(duì)HER2的CAR療法已經(jīng)被廣泛研究祖秒。

NKG2D是NK細(xì)胞上的一種激活受體焊傅，能通過(guò)與腫瘤中過(guò)量表達(dá)的配體相互作用來(lái)增強(qiáng)NK細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力。NKG2D的配體包括MICA狈涮、MICB和ULBPs等狐胎。這些發(fā)現(xiàn)為使用CAR-NK細(xì)胞治療實(shí)體瘤提供了新的方向。

血液惡性腫瘤靶點(diǎn)

臨床研究已證明抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療在腫瘤免疫治療中的顯著效果歌馍。但是握巢，這種治療方法也存在一些問(wèn)題，比如可能引起的副作用和長(zhǎng)時(shí)間的制備過(guò)程松却。

作為另一種針對(duì)血液腫瘤的治療手段暴浦，CAR-NK細(xì)胞治療正在成為研究的熱點(diǎn)。在治療多發(fā)性骨髓瘤時(shí)晓锻，B細(xì)胞成熟抗原歌焦、CD38和CD138是目前研究中最常用的靶點(diǎn)。而在B細(xì)胞淋巴瘤和白血病的治療中砚哆，CD19独撇、CD20和CD22同樣是關(guān)鍵的靶點(diǎn)。

在針對(duì)急性髓性白血苍晁（AML）進(jìn)行CAR治療時(shí)纷铣，研究者面臨著兩大挑戰(zhàn)：一是某些靶點(diǎn)也存在于正常的造血細(xì)胞上，這可能會(huì)導(dǎo)致治療損害健康細(xì)胞战转；二是AML細(xì)胞的多樣性意味著沒(méi)有單一的靶點(diǎn)適用于所有患者搜立。因此，可能需要開(kāi)發(fā)多種針對(duì)不同AML相關(guān)抗原（如FLT3槐秧、CD123啄踊、CD33、CLL-1和GRP78）的CAR療法刁标，以確保治療能夠針對(duì)不同患者的具體情況颠通。

參考文獻(xiàn)：

Zhang B, Yang M, Zhang W, et al. Chimeric antigen receptor-based natural killer cell immunotherapy in cancer: from bench to bedside[J]. Cell Death & Disease, 2024, 15(1): 50.