編者按：隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展叫编，每月都會(huì)出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)杯活。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵(lì)我們的患者——抗癌路上蜂绎，有無數(shù)的科學(xué)家栅表、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利荡碾。

1谨读、靶向PARP11，避免免疫抑制并改善實(shí)體瘤的CAR-T療法

免疫抑制性腫瘤微環(huán)境有助于腫瘤細(xì)胞實(shí)施免疫逃避坛吁，降低CAR-T療法對(duì)實(shí)體瘤的治療效果劳殖。研究人員發(fā)現(xiàn)，微環(huán)境中的免疫抑制離不開一種聚合酶——PARP11——的作用拨脉。PARP11能促使調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和腺苷等細(xì)胞因子下調(diào)CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（下文簡稱T細(xì)胞）上的I型干擾素受體哆姻，這會(huì)破壞T細(xì)胞溶解細(xì)胞的活性，降低T細(xì)胞的活力玫膀，抑制T細(xì)胞殺滅腫瘤的能力矛缨。

因此，靶向PARP11可提高CAR-T細(xì)胞治療的效果。小鼠試驗(yàn)結(jié)果表明箕昭，經(jīng)過工程改造以下調(diào)PARP11或與藥物抑制劑組合的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)顯示出增加的抗腫瘤活性灵妨。這是因?yàn)椋琍ARP11下調(diào)以后落竹，I型干擾素受體的穩(wěn)定化使CAR-T細(xì)胞對(duì)免疫抑制作用具有了抵抗力泌霍，同時(shí)也增加 CAR-T細(xì)胞在血液和腫瘤中的持久性。

已有報(bào)道稱述召，將現(xiàn)有的ADP核糖基化抑制劑與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合使用取得了可喜的結(jié)果朱转。在這種情況下，此研究結(jié)果有助于PARP11抑制劑的迅速開發(fā)积暖。

2藤为、針對(duì)uPAR的治療策略可增強(qiáng)彌漫型胃癌的抗PD-1療效

彌漫型胃癌是胃癌的一種亞型，約占胃癌的30%夺刑，常見于年輕患者缅疟，對(duì)化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑都不敏感，預(yù)后差遍愿，術(shù)后5年生存率還不到20%窿吩，亟需開發(fā)更好的治療策略。

研究人員將目光投向尿激酶受體?(uPAR) 错览。尿激酶受體主要的作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解纫雁。許多研究發(fā)現(xiàn)，尿激酶受體在各種人類癌癥中高度表達(dá)倾哺，并且在癌癥的發(fā)展過程中具有多效性轧邪。

研究人員開發(fā)了一種新型的單克隆抗體，該抗體靶向尿激酶受體的結(jié)構(gòu)域 II 和 III羞海，并阻斷它與尿激酶激活劑的結(jié)合忌愚，能有效地裂解彌漫性胃癌患者的有機(jī)類化合物(圖B)。小鼠模型試驗(yàn)表明却邓，抗uPAR和抗PD-1的組合通過多種機(jī)制顯著抑制腫瘤生長硕糊，顯示出顯著的抗腫瘤效果，提高了試驗(yàn)小鼠的存活率腊徙。這項(xiàng)研究為抗擊彌漫性胃癌提供了有前景的治療策略简十。

CAR-T細(xì)胞受體的安全性和有效性

現(xiàn)有的CAR平臺(tái)雖然允許調(diào)節(jié)CAR-T細(xì)胞的活性以避免毒性，但存在導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞活性減弱等缺點(diǎn)撬腾。研究人員設(shè)計(jì)和開發(fā)了一種高性能的藥物調(diào)節(jié)系統(tǒng)——Snip Cars螟蝙，使用FDA批準(zhǔn)的小分子來調(diào)節(jié)CAR的活動(dòng)。通過此平臺(tái)設(shè)計(jì)迭代產(chǎn)生的CAR-T細(xì)胞民傻，在藥物作用下表現(xiàn)出完全的功能能力胰默，并且安全可靠场斑。

SNIP CAR-T細(xì)胞提供了一個(gè)可靠的安全開關(guān)，致命毒性可以通過在毒性發(fā)生后停止用藥來預(yù)防牵署。與結(jié)構(gòu)性CAR-T細(xì)胞相比漏隐，SNIP CAR-T細(xì)胞具有更多的功能、更少的消耗和更高水平的記憶CAR-T細(xì)胞奴迅，在許多模型中也顯示出增強(qiáng)的療效锁保。

SNIP CARS還可以遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)CAR活動(dòng)，這為使用CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤的安全性提供了解決方案半沽。

4、使用合成白介素9受體加強(qiáng)過繼細(xì)胞治療

過繼細(xì)胞療法包括CAR-T吴菠、TCR-T者填、TIL，在實(shí)體瘤中的應(yīng)用效果不好做葵，一個(gè)主要的原因是占哟，這些過繼T細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后，受到了免疫抑制細(xì)胞及其細(xì)胞因子的抑制酿矢，無法很好地?cái)U(kuò)增榨乎，因而無法持久。

臨床中解決這個(gè)問題的辦法是進(jìn)行清髓瘫筐，即用大劑量的化療清除體內(nèi)的免疫抑制細(xì)胞蜜暑。這樣做有兩個(gè)不足，一是導(dǎo)致惡心/嘔吐/脫發(fā)等副作用策肝，二是導(dǎo)致部分患者無法耐受肛捍，失去繼續(xù)治療的機(jī)會(huì)。另外還有一個(gè)問題——即使是那些能夠擴(kuò)增并持續(xù)存在的T細(xì)胞之众，因?yàn)榛颊唧w內(nèi)缺乏免疫細(xì)胞因子的協(xié)同作用拙毫，最終也會(huì)出現(xiàn)功能失調(diào)。

近日棺禾，CAR-T細(xì)胞療法的始創(chuàng)者之一秸架，Carl. H. June和他的團(tuán)隊(duì)糟袁，發(fā)現(xiàn)使用正交細(xì)胞因子受體，可以不需要預(yù)先化療，就讓過繼T細(xì)胞療法發(fā)揮治療作用别渔。

正交細(xì)胞因子受體是天然細(xì)胞因子受體的突變形式，可選擇性地與突變的細(xì)胞因子結(jié)合雪位，而不與正常的細(xì)胞因子結(jié)合鉴象。

根據(jù)這一特點(diǎn)，研究人員設(shè)計(jì)了一種新的CAR古胆，這個(gè)CAR由一個(gè)正交白介素-2受體的胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）和一個(gè)常見γ鏈 (γc) 細(xì)胞因子肆良，如白介素-4筛璧、白介素-7、白介素-9的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ICD）組成惹恃，引發(fā)相應(yīng)的γc細(xì)胞因子信號(hào)夭谤。其中，通過o9R發(fā)出信號(hào)的T細(xì)胞伴隨著STAT1巫糙、STAT3 和 STAT5的激活朗儒，并具有干細(xì)胞記憶和受體T細(xì)胞的特征。

在兩種頑固的同基因小鼠黑色素瘤和胰腺癌實(shí)體瘤模型中参淹，o9R T細(xì)胞具有優(yōu)異的抗腫瘤功效醉锄，即使在沒有調(diào)節(jié)性淋巴耗竭的情況下也有效。這說明浙值，無需再使用化療恳不，這種新型的CAR能重新利用白介素9的信號(hào)傳導(dǎo)，在小鼠體內(nèi)選擇性地調(diào)節(jié)過繼T細(xì)胞的活性开呐，讓T細(xì)胞獲得新的功能烟勋，并具有干細(xì)胞記憶和受體T細(xì)胞的特征，從而提高對(duì)難以治療的實(shí)體瘤的抗腫瘤活性筐付。

5卵惦、不可切割鉸鏈增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對(duì)急性髓性白血病的親和力和擴(kuò)增

在這項(xiàng)研究中，研究人員試圖優(yōu)化CD70靶向的CAR-T細(xì)胞用于急性髓性白血病瓦戚。CD70是腫瘤壞死因子超家族的一個(gè)成員沮尿，又是T細(xì)胞共刺激分子CD27的配體，被認(rèn)為是急性髓性白血病的潛在靶點(diǎn)较解。與其它靶點(diǎn)不同蛹找，CD70不在正常的造血干細(xì)胞上表達(dá)，而僅限于在激活的免疫細(xì)胞上表達(dá)哨坪。

研究人員證明了靶向CD70的CAR-T細(xì)胞的功能與抗原密度的增加相關(guān)庸疾。他們使用正交方法來增加腫瘤和免疫突觸的CAR-T細(xì)胞側(cè)的結(jié)合，他們同時(shí)設(shè)計(jì)了一組鉸鏈修飾區(qū)域來減輕CD27胞外部分的切割当编。這樣届慈，CD8鉸鏈和跨膜修飾的CD70 CAR-T細(xì)胞就不太容易分裂，增強(qiáng)了結(jié)合親和力忿偷，并增加了擴(kuò)張性金顿，使CAR-T細(xì)胞具有更強(qiáng)大的體內(nèi)活性。

此外鲤桥，這種結(jié)構(gòu)似乎賦予了CAR-T細(xì)胞更有利的長期信號(hào)特征揍拆，因?yàn)榻?jīng)過反復(fù)的抗原刺激，這些CAR始終保持高水平的擴(kuò)張茶凳，其中大多數(shù)表現(xiàn)出中央記憶表型嫂拴。

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