這是以色列特拉維夫大學(xué)于2020年發(fā)表于《Frontiers in Immunology》上的一篇綜述文章来候，闡明了單克隆抗體治療后 ADAs 形成的免疫生物學(xué)分子機(jī)制纯赎，可以作為理解 ADA 的一篇經(jīng)典文章慎式。

1 摘要

單克隆抗體 (mAbs) 是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中重要的治療藥物肺稀，但是 mAb 的重復(fù)使用可能引起高度的免疫原性滑蚯。藥物免疫原性體現(xiàn)在抗藥物抗體 (anit-drug antibodies ADA) 的生成中党巾，一些 mAb 在高達(dá) 70% 的患者中都表現(xiàn)出免疫原性矛纹。ADA 可以改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效臂聋，從而降低藥物療效。在更嚴(yán)重的情況下或南，ADA 可能會(huì)抵消藥物的治療效果或?qū)颊咴斐蓢?yán)重的不良事件逻住。因此，準(zhǔn)確的 ADA 檢測(cè)是必要的迎献。本篇文章概述了 ADA 形成的可能機(jī)制以及可用于檢測(cè)其的診斷工具瞎访。最后，文章也簡(jiǎn)介了用于降低 mAb 誘導(dǎo) ADA 傾向的方法吁恍。

2 引言

迄今為止扒秸，超過(guò) 73 種 mAb 獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 和歐洲藥品管理局 (EMA) 的批準(zhǔn)。還有數(shù)百種 mAb 正處于臨床開(kāi)發(fā)的不同階段冀瓦。mAb 可用于各種臨床適應(yīng)癥伴奥，包括癌癥、慢性自身免疫性疾病和炎癥性疾病翼闽、過(guò)敏拾徙、感染、移植和心血管疾病感局。
mAb 根據(jù)靶點(diǎn)的不同作用機(jī)制 (mechanism of action MOA) 有所不同：
1尼啡、抗 CD20 利妥昔單抗通過(guò)與表面受體結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞死亡暂衡，從而產(chǎn)生導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)
2、抗 HER-2 曲妥珠單抗崖瞭，可阻斷受體-配體相互作用以達(dá)到預(yù)期效果狂巢，方法是阻斷受體結(jié)構(gòu)域，從而去除可溶性配體來(lái)抑制激活信號(hào)
3书聚、mAb 可以誘導(dǎo) Fc 依賴(lài)性效應(yīng)功能唧领，例如抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性 (ADCC) 和補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒性 (CDC)
4、mAb 可以靶向參與疾病發(fā)病機(jī)制的特定蛋白質(zhì)雌续，例如用于治療炎癥性腸病 (IBD) 和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 的抗 TNFα 英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗
5斩个、檢查點(diǎn)抑制劑 mAb 也被開(kāi)發(fā)用于操縱抗腫瘤 T 細(xì)胞反應(yīng)，例如用于治療黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的抗 PD-1 納武單抗

20世紀(jì)80年代末驯杜，鼠源單克隆抗體進(jìn)入快速臨床開(kāi)發(fā)階段萨驶，但存在明顯的缺點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兘?jīng)常誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)并形成人抗小鼠抗體（HAMA）艇肴。為了克服鼠源 mAb 的免疫原性和效應(yīng)功能降低腔呜，后續(xù)通過(guò)將鼠 mAb 的抗原特異性可變區(qū)與人 mAb 的恒定區(qū)融合來(lái)開(kāi)發(fā)嵌合抗體（小鼠-人）。嵌合單克隆抗體的開(kāi)發(fā)確實(shí)降低了免疫原性并提高了功效再悼。例如核畴，接受嵌合mAb 17-1A的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者沒(méi)有表現(xiàn)出任何毒性或過(guò)敏反應(yīng)，并且嵌合抗體的免疫原性明顯低于其親代鼠源抗體冲九。嵌合 mAb 表現(xiàn)出延長(zhǎng)的半衰期和降低的免疫原性谤草，但它們?nèi)匀槐憩F(xiàn)出相當(dāng)高的 ADA 誘導(dǎo)傾向。為了進(jìn)一步降低 mAb 的免疫原性莺奸，通過(guò)將鼠互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）移植到人 mAb 重鏈和輕鏈可變結(jié)構(gòu)域（分別為V H 和V L ）的框架區(qū)（FR）上來(lái)開(kāi)發(fā)人源化mAb丑孩。mAb 人源化通常會(huì)顯著降低免疫原性和 ADA 形成 。雖然人源化和全人源 mAb 均降低了免疫原性潛力并顯示出與人內(nèi)源 IgG 相似的特性灭贷，但它們未能完全消除 mAb 免疫原性和 ADA 形成温学。表 1 總結(jié)了目前在美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)的 mAb 及其報(bào)告的免疫原性率。

表1 批準(zhǔn) mAbs 的ADA發(fā)生率

mAb 的免疫原性主要表現(xiàn)在ADA的生成上甚疟。ADA 的形成會(huì)改變藥物的生物利用度以及藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性仗岖，并且通常會(huì)降低藥物療效 。ADA 對(duì) mAb 藥物安全性也具有重大影響览妖，因?yàn)樗鼈兛赡茉谂R床中導(dǎo)致嚴(yán)重的不良免疫反應(yīng)轧拄。例如，ADA 會(huì)影響臨床治療過(guò)程的分層讽膏。當(dāng)所給予的 mAb 在治療開(kāi)始后幾周內(nèi)未能顯示出任何療效時(shí)檩电，患者被指定為原發(fā)性反應(yīng)喪失；當(dāng)患者表現(xiàn)出明顯的副作用或盡管有初始治療反應(yīng)但藥物隨著時(shí)間的推移而失去有效性時(shí)，患者被指定為繼發(fā)性反應(yīng)喪失俐末。

3 ADA 形成的分子機(jī)制

抗藥物抗體可以通過(guò) T 細(xì)胞依賴(lài)途徑或獨(dú)立的 B 細(xì)胞激活途徑產(chǎn)生料按。在 T 細(xì)胞依賴(lài)性途徑中，mAb 作為抗原鹅搪，被抗原呈遞細(xì)胞 (APC) 內(nèi)化站绪、加工并通過(guò) MHC II 類(lèi)分子和 T 細(xì)胞受體之間的同源相互作用呈遞給 T 細(xì)胞遭铺。根據(jù)這種相互作用期間的細(xì)胞因子環(huán)境丽柿，可能會(huì)發(fā)生幾種不同的免疫反應(yīng)。在 T 細(xì)胞依賴(lài)性途徑中魂挂，當(dāng) T 輔助細(xì)胞 (Th) 分化為 Th1 或 Th2 表型時(shí)甫题，就會(huì)產(chǎn)生 ADA，并且在與 B 細(xì)胞發(fā)生同源相互作用后涂召，誘導(dǎo)分泌 ADA 的漿細(xì)胞 (PC) 增殖坠非。先前的研究表明，Th2 反應(yīng)主要誘導(dǎo) IgG4 同種型的 ADA 產(chǎn)生果正，而 Th1 反應(yīng)則在抗因子 VIII 的情況下引發(fā) IgG1 和 IgG2 ADA 的產(chǎn)生炎码。

T細(xì)胞依賴(lài)激活途徑

相比之下，對(duì)于T細(xì)胞非依賴(lài)途徑秋泳，具有多個(gè)表位的 mAb 可以交聯(lián) B 細(xì)胞受體 (BCR) 并刺激 B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞 PC 以產(chǎn)生 ADA潦闲。先前已證明，mAb 的雜質(zhì)和聚集體可能會(huì)增加 mAb 上相鄰表位的數(shù)量迫皱，從而可能通過(guò) B 細(xì)胞交聯(lián)將免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)向 T 細(xì)胞獨(dú)立途徑歉闰。

使用 mAb 治療的患者中出現(xiàn)的 ADA 可分為兩大類(lèi)：
(1) 中和性 ADA ( nt ADA)，直接阻斷和干擾藥物結(jié)合其靶標(biāo)的能力
(2) 非中和性 ADA（即卓起，結(jié)合 ADA b ADA) 識(shí)別藥物上的其他表位和敬，同時(shí)仍保留 mAb 結(jié)合活性。
通常認(rèn)為nt ADA 在臨床環(huán)境中比b ADA 更重要戏阅，因?yàn)樗鼈冎苯咏档退幬锏寞熜е绲堋Ｈ欢?em>b ADA 可能會(huì)通過(guò)損害生物利用度或加速藥物從循環(huán)中的清除來(lái)間接降低 mAb 的治療效果。在這兩種情況下奕筐，nt ADA 和b ADA 顯著改變所施用的 mAb 的 PK 和 PD

4 有助于 ADA 形成的藥物和患者特征

4.1 患者相關(guān)因素

關(guān)于 ADA 產(chǎn)生的原因和方式很復(fù)雜，因?yàn)橐恍┗颊邥?huì)產(chǎn)生 ADA笆怠，而另一些具有相同癥狀并接受相同mAb 的患者卻不會(huì)铝耻。因此，接受相同 mAb 的患者之間的免疫原性程度有所不同，這可能與疾病發(fā)生的免疫途徑有關(guān)瓢捉。例如频丘，與脊柱關(guān)節(jié)炎患者相比，RA 患者產(chǎn)生針對(duì) mAb 藥物的 ADA 的可能性更高泡态。對(duì)于特定疾病或免疫靶點(diǎn)搂漠，不同的 mAb 可能對(duì) ADA 的誘導(dǎo)產(chǎn)生不同的影響。當(dāng)使用兩種不同的單克隆抗體治療時(shí)某弦，RA 患者的 ADA 水平會(huì)升高桐汤。在多發(fā)性硬化癥 (MS) 患者中，利妥昔單抗（嵌合抗 CD20 mAb）治療時(shí)高達(dá) 37% 的患者產(chǎn)生不良免疫反應(yīng)靶壮。相反怔毛，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 患者的貝利木單抗（一種全人源抗 B 細(xì)胞激活因子 (BAFF) mAb）顯示出較低的 ADA 誘導(dǎo)率。值得注意的是腾降，在自身免疫性疾病中拣度，先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的過(guò)度激活可能會(huì)使 mAb 免疫原性的研究進(jìn)一步復(fù)雜化 。另一方面螃壤，當(dāng)給癌癥患者施用 mAb 時(shí)抗果，ADA 的形成通常取決于癌癥的階段，疾病早期階段的 ADA 水平往往高于后期階段奸晴。

所施用的 mAb 誘導(dǎo) ADA 形成的大部分變異可能是由不同免疫環(huán)境造成的冤馏；主要是疾病狀態(tài)和 HLA 等位基因，它們可以促進(jìn)或抑制 ADA 反應(yīng)蚁滋。目前的主要觀點(diǎn)是 ADA 形成主要源自 T細(xì)胞依賴(lài)性途徑宿接，因此許多研究重點(diǎn)關(guān)注 ADA 形成與人群中的 HLA 多態(tài)性的關(guān)系。Benucci 等的研究結(jié)果表明辕录，攜帶 HLA-DRβ-11睦霎、HLA-DQ-03 和 HLA-DQ-05 等位基因的患者在使用抗 TNF mAb 治療后出現(xiàn) ADA 反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。在最近的兩項(xiàng)研究中走诞，針對(duì)英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗的 ADA 形成與IBD 患者的HLADQA1 * 05A > G 基因型相關(guān)副女。T 細(xì)胞依賴(lài)性 ADA 反應(yīng)的產(chǎn)生也是一個(gè)多因素作用的過(guò)程，不僅取決于 mAb 中是否存在潛在的 MHC-II 肽表位蚣旱，還取決于該表位被 T 細(xì)胞處理碑幅、呈遞和識(shí)別的能力。在設(shè)計(jì) mAb 研發(fā)的免疫原性研究和臨床試驗(yàn)期間塞绿，應(yīng)考慮 HLA 類(lèi)型對(duì) ADA 反應(yīng)概率的影響沟涨。如果研究人群與較大治療人群的 MHC-II 基因背景存在顯著差異，小隊(duì)列的研究得出的結(jié)論可能不適用于 ADA 預(yù)測(cè)异吻。

4.2 藥物相關(guān)因素

導(dǎo)致 ADA 誘導(dǎo)的分子機(jī)制最初認(rèn)為是與 mAb 的小鼠起源有關(guān)裹赴，這些 mAb 被人類(lèi)免疫系統(tǒng)識(shí)別為“非自身”喜庞。但是，即使使用完整的人類(lèi)抗體基因也沒(méi)有完全消除免疫原性和相關(guān)的 ADA 誘導(dǎo) 棋返。全人單克隆抗體在 CDR 區(qū)中含有新的表位延都，可以通過(guò)獨(dú)特型/抗獨(dú)特型相互作用來(lái)引導(dǎo)免疫反應(yīng) 。如上所述睛竣，MHC-II 呈遞的 mAb 衍生肽對(duì)于 T 細(xì)胞依賴(lài)性 ADA 形成是必需的晰房。在 mAb 制藥過(guò)程中也一直在努力去除 T 細(xì)胞表位，但人類(lèi)群體的高遺傳變異性極大地復(fù)雜化了從人類(lèi) mAb 中去除所有 MHC-II 結(jié)合肽射沟。
Fc 糖基化也可能影響 ADA 的誘導(dǎo)殊者。Fc 區(qū)域 N 連接的糖基化的去除被證明可以降低免疫原性。但是躏惋，缺乏 Fc 區(qū)域的全人單克隆抗體也被證明具有免疫原性幽污，并且對(duì)招募巨噬細(xì)胞和激活補(bǔ)體的能力有直接影響嚷辅。例如簿姨，半乳糖-α-1,3-半乳糖是一種在人類(lèi)中未發(fā)現(xiàn)的外源聚糖，存在于西妥昔單抗 V H（一種用于癌癥治療的嵌合單克隆抗體簸搞，針對(duì) EGF 受體）的抗原結(jié)合部位扁位，該聚糖被證明可誘導(dǎo) IgE 同種型的 ADA 形成，并導(dǎo)致患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)趁俊。另一方面域仇，免疫原性有時(shí)與配制過(guò)程中的雜質(zhì)有關(guān)，而不一定是由于糖基化差異寺擂。對(duì) 18 種生物仿制藥和單克隆抗體原研藥之間差異的回顧得出的結(jié)論是暇务，它們之間的差異主要在于糖基化模式，并且不影響免疫原性怔软。

mAb 靶標(biāo)也是 ADA 形成的重要機(jī)制垦细。阿侖單抗 (alemtuzumab) 是一種針對(duì) CD52 淋巴細(xì)胞表面糖蛋白的 mAb。它用于治療 MS 挡逼，并在約 85% 的患者中誘導(dǎo) ADA括改，其中約 92% 的患者產(chǎn)生 neutralizing ADA（nt ADA）。阿侖單抗高頻率的 ADA 誘導(dǎo)可能與 CD52 表達(dá)模式有關(guān)家坎。阿侖單抗靶向 APC 的 CD52表達(dá)嘱能，其中包括 DC、單核細(xì)胞和記憶 B 細(xì)胞虱疏。當(dāng)單核細(xì)胞重新增殖時(shí)惹骂，它們遇到循環(huán)單克隆抗體，該單克隆抗體快速將抗原呈遞給抗原特異性淋巴細(xì)胞做瞪。記憶 B 細(xì)胞在接受阿侖單抗治療后通常會(huì)表現(xiàn)出穩(wěn)態(tài)擴(kuò)張对粪，這可以補(bǔ)充 ADA 的生成。

mAb 劑量和作用時(shí)間也是影響 ADA 形成的因素。盡管某些長(zhǎng)期治療和較高劑量的病例具有較低的免疫原性衩侥，但增加注射次數(shù)和較高的 mAb 劑量與較高的 ADA 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) 国旷。例如，利妥昔單抗（rituximab）是一種抗 CD20 嵌合單克隆抗體茫死，在前 B 細(xì)胞和 B 細(xì)胞分化為 PC 之前靶向其表面抗原跪但。由于利妥昔單抗選擇性地消耗 CD20 陽(yáng)性 B 細(xì)胞，因此它不會(huì)影響成熟的 PC峦萎，并且不具有引發(fā) ADA 的傾向屡久。

5 免疫原性評(píng)估分析和免疫原性降低工具

5.1 臨床前處理

由于 mAb 免疫原性的重要性日益增加，對(duì)評(píng)估免疫原性和降低 mAb 誘導(dǎo) ADA 傾向的工具的需求也越來(lái)越大爱榔。主要包括計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)算法工具和基于細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)工具兩個(gè)方面被环。

計(jì)算機(jī)CD4 + T 細(xì)胞表位預(yù)測(cè)模型通常用于識(shí)別潛在的免疫原性 MHC-II 肽表位。這些算法基于 mAb 衍生肽與 MHC-II 的親和力详幽，如 NetMHCIIpan-4.2 筛欢。例如，在臨床試驗(yàn)中唇聘，重組 Fc 融合蛋白的 T 細(xì)胞表位的計(jì)算機(jī)評(píng)估與給患者施藥時(shí)的免疫原性率之間發(fā)現(xiàn)了很強(qiáng)的相關(guān)性版姑。雖然此類(lèi)預(yù)測(cè)算法很常用，但它們僅捕獲系統(tǒng)復(fù)雜性的一小部分迟郎。大多數(shù)CD4 + T細(xì)胞表位預(yù)測(cè)算法基于與MHC-II分子的結(jié)合親和力和穩(wěn)定性剥险，但未能考慮T細(xì)胞表位識(shí)別中的其他重要因素。這些因素包括蛋白酶切割位點(diǎn) 宪肖、T 細(xì)胞前體頻率以及肽和 T 細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)表制。

實(shí)驗(yàn)工具也常用于對(duì) mAb 免疫原性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行臨床前預(yù)測(cè)。這些包括HLA結(jié)合測(cè)定控乾、DC相關(guān)測(cè)定么介、T細(xì)胞刺激測(cè)定、PBMC刺激測(cè)定和各種動(dòng)物模型阱持。HLA 結(jié)合和 DC 抗原呈遞測(cè)定可以評(píng)估源自 mAb 的潛在 T 細(xì)胞表位夭拌，而 T 細(xì)胞和 PBMC 刺激測(cè)定則檢查 mAb 是否可以在細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子釋放方面在體外和離體激活免疫細(xì)胞。例如衷咽，英夫利昔單抗和利妥昔單抗可變區(qū)中的 T 細(xì)胞表位能夠刺激外周血單核細(xì)胞 (PBMC) 分泌多種細(xì)胞因子鸽扁。在另一項(xiàng)研究中，通過(guò)檢查 T 細(xì)胞增殖來(lái)評(píng)估蘇金單抗（一種用于治療斑塊型銀屑病的抗白細(xì)胞介素 17A 單克隆抗體）的免疫原性镶骗。
這些實(shí)驗(yàn)工具在評(píng)估和預(yù)測(cè)免疫原性方面都有局限性桶现。雖然被認(rèn)為可靠且簡(jiǎn)單，但大多數(shù)實(shí)驗(yàn)測(cè)定都是勞動(dòng)密集型的鼎姊，并且對(duì)大量候選單克隆抗體實(shí)施是不切實(shí)際的骡和。

5.2 臨床環(huán)境處理

早期準(zhǔn)確的 ADA 檢測(cè)對(duì)于接受 mAb 治療的患者是極其重要相赁。ADA 檢測(cè)需要為臨床醫(yī)生提供足夠的信息來(lái)監(jiān)測(cè)治療并確定最佳干預(yù)策略。由于藥物和分析物都是抗體慰于，因此針對(duì)治療性單克隆抗體檢測(cè) ADA 非常具有挑戰(zhàn)性钮科。此外，由于患者血清中存在藥物和免疫復(fù)合物婆赠，免疫測(cè)定很容易出現(xiàn)偏差绵脯。從歷史數(shù)據(jù)來(lái)看，對(duì) mAb 給藥后的反應(yīng)和 ADA 患病率的研究一直不一致休里，部分原因是臨床試驗(yàn)中用于監(jiān)測(cè)免疫原性的各種測(cè)定形式蛆挫。 FIg2 顯示了影響 ADA 精確測(cè)量的競(jìng)爭(zhēng)因素。

基于 ELISA 的橋接測(cè)定是最常用的 ADA 測(cè)定方法之一妙黍，其中 mAb 藥物首先用于捕獲患者血清中存在的 ADA悴侵，然后通過(guò)添加額外的標(biāo)記 mAb 作為輔助探針來(lái)檢測(cè)后者。橋接 ELISA 檢測(cè)用于多種 mAb 的 ADA 檢測(cè)拭嫁，其中一些檢測(cè)包括加酸的步驟以將 ADA 與 mAb 分離可免。然后捕獲或去除過(guò)量的 mAb，并可以檢測(cè)到游離的 ADA噩凹。這些測(cè)定通常具有明顯較高的背景巴元，并且由于抗體解離而導(dǎo)致靈敏度較低毡咏。橋接檢測(cè)也可能導(dǎo)致假陰性驮宴，因?yàn)樗鼈兏锌赡堋板e(cuò)過(guò)”免疫反應(yīng)早期階段存在的低親和力 IgM ADA。大多數(shù)基于 ELISA 的橋接測(cè)定也對(duì) mAb 的低谷水平（采樣時(shí)循環(huán) mAb 的水平）敏感呕缭。ADA 和 mAb 往往會(huì)形成高分子量免疫復(fù)合物堵泽，使 ADA 檢測(cè)更具挑戰(zhàn)性。

在臨床環(huán)境中恢总，評(píng)估患者血清中的 ADA 水平以及評(píng)估干擾 mAb 生物和臨床活性的中和抗體的存在非常重要迎罗。ADA 的中和作用可以通過(guò)測(cè)試血清中的 ADA 是否抑制 mAb 與其靶標(biāo)的結(jié)合來(lái)測(cè)定。

5.3 免疫原性降低

降低免疫原性的臨床方法包括主動(dòng)干擾 T 細(xì)胞對(duì) mAb 的反應(yīng)片仿，從而誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)的個(gè)體耐受性（“耐受化”）纹安。例如，甲氨蝶呤 (MTX) 與英夫利昔單抗聯(lián)合使用可減少 RA 患者中 ADA 的形成 砂豌。當(dāng)與硼替佐米（一種導(dǎo)致細(xì)胞死亡的蛋白酶體活性抑制劑）一起服用時(shí)厢岂，MTX 還可以逆轉(zhuǎn)接受利妥昔單抗治療的嬰兒龐貝病患者的高 ADA 水平。硫唑嘌呤也是一種免疫抑制藥物阳距，可以與英夫利昔單抗或阿達(dá)木單抗聯(lián)合使用塔粒，以改善治療并減少免疫原性和 ADA 形成。然而筐摘，這種非特異性免疫抑制方法具有潛在的有害副作用卒茬，必須與患者的整體治療計(jì)劃相平衡船老。

6 匯總

mAb 具有治療多種疾病和病癥的潛力，但它們可能具有高度免疫原性并誘導(dǎo)不良的 ADA 反應(yīng)圃酵。ADA 可以通過(guò)改變 mAb 的生物利用度和/或加速循環(huán)清除來(lái)降低 mAb 藥物的功效柳畔。雖然 ADA 生成的分子機(jī)制尚未完全了解，但它取決于患者和藥物的特征郭赐。雖然早期 ADA 與小鼠來(lái)源有關(guān)荸镊，但 ADA 也針對(duì)完全人源的 mAb。事實(shí)上堪置，完全人源化不能徹底消除 mAb 免疫原性和 ADA 形成躬存。ADA 產(chǎn)生的原因和方式還取決于報(bào)告的免疫原性率的差異，這強(qiáng)調(diào)了 ADA 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化臨床測(cè)定的必要性舀锨。了解ADA的生成機(jī)制以及影響 mAb 免疫原性的主要因素將有助于我們?cè)O(shè)計(jì)出更安全岭洲、藥物排斥率更低的mAb。

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