第十三章 助人自殺：凋亡和死亡程序
世代鐘是人體控制細胞數(shù)量的一種方法洒闸。但是，人體限制細胞的增殖至少還有另一種計策均芽，可以收到異曲同工之效丘逸。人體組織能夠誘使多余的或者是有缺陷的細胞自殺。癌細胞一定是掌握了躲過這架死亡機器的本領掀宋。這是人體挫敗細胞走上惡性癌變道路的另一計深纲。胚胎學家早就發(fā)現(xiàn)生物體能夠有選擇地消滅組織內部的某些細胞。給人印象最深的一個例子也許就是人類雙手的發(fā)育劲妙。最初湃鹊，大片結締組織把手指連在一起。后來镣奋，結締組織中的絕大多數(shù)細胞都死去了币呵，只在手指根部還留下一部分殘余組織。但是在胚胎發(fā)育的過程中侨颈，在其他很多不那么引人注目的地方余赢，也發(fā)生了細胞被大批消滅的情況芯义。例如大腦，大顯的未能構成合適的結締組織的胚胎神經細胞成了犧牲品
没佑。
消滅無用的細胞毕贼， 這種作法古已有之。有一種原始動物蛤奢，它在很多方面都和6億年前人類的遠祖非常相似鬼癣，在它身上可清晰地看到這種殺戮現(xiàn)象。小桿線蟲是一種微型蠕蟲啤贩， 卵子在受精后反復分裂產生1090個細胞待秃，其中，131個細胞在胚胎發(fā)育的特定時點死亡痹屹。
直到最近章郁，絕大多數(shù)生物學家還推測這些細胞是漸進崩潰的，死于自然損耗志衍、饑餓或者要害受損暖庄。這種慢性死亡類似中毒造成的某些壞死現(xiàn)象。在壞死情況下楼肪，細胞膨脹起來培廓，它的內部成分分崩離析，最后細胞爆裂而亡春叫。
現(xiàn)在我們知道肩钠，很多細胞別出心裁，走了另一條不歸之路暂殖。它們實際上采用的是一種迅速而刻板的固定模式价匠。某種內部死亡程序決定著細胞的死亡。1972年呛每，安德魯·懷利（Andrew Wyllie）踩窖。
細胞編程性死亡的發(fā)現(xiàn)者之一，稱之為“凋亡”莉给。這個詞源出希臘文毙石，意指樹葉脫落。 一旦引發(fā)死亡程序颓遏，細胞的死亡徐矩、瓦解、殘體消失叁幢，這一切的發(fā)生不到1個小時滤灯。
似乎在每個人體細胞的控制系統(tǒng)內已經預設了凋亡性死亡程序。這種自毀機制同火箭制造者安裝在衛(wèi)星發(fā)射裝置中的爆破裝置極為類似。如果火箭偏離軌道鳞骤，地面控制人員將引爆自毀裝置窒百。同樣，一個出軌的或者無用的細胞也是毀滅對象豫尽，這個決策是由周圍組織或者細胞自身的內部控制系統(tǒng)作出的篙梢。
細胞凋亡的過程令人悵惆。首先美旧，細胞收縮渤滞。然后，多處細胞外膜突出榴嗅。不久妄呕，細胞染色體的DNA片片碎開。 最后嗽测，細胞爆裂绪励，其碎片迅速被鄰居吞沒。細胞身后無痕唠粥，恰如鏡花水月疏魏、一枕黃粱。
直覺告訴我們晤愧，胚胎發(fā)育時期應該是生機勃勃的擴張階段蠢护。此刻，精心規(guī)劃過的胚胎似乎只會產生那些對于構建組織必不可少的細胞养涮，既不多也不少∶继В可是贯吓，胚胎發(fā)育期大批細胞的凋亡和我們的直覺背道而馳。事實上蜀变，胚胎的發(fā)育效率低下悄谐、浪費驚人。發(fā)育中的胚胎內库北，在很多地方爬舰，細胞分裂產出的細胞數(shù)遠遠超過形成最終器官或組織所必需的數(shù)目。其中寒瓦，有些細胞形成的進化殘余組織情屹，對于現(xiàn)代生物體沒有任何用處。其他一些細胞是胚胎發(fā)育過程中杂腰，構建適當組織的努力失敗的產物垃你。凋亡就像雕塑家的鑿子，毫不留情地剔除無用的細胞。
最近的研究顯示惜颇，不僅在胚胎發(fā)育期皆刺，生物體在其一生中都在運用凋亡手段。免疫系統(tǒng)中凌摄，不能制造適當抗體的細胞被大量拋棄羡蛾。許多成形組織用凋亡來不斷地篩選，保持內部構造锨亏。
哺乳動物的細胞在其他情況下也會采用凋亡性死亡程序痴怨。感染了各種病毒的細胞會努力激活凋亡程序。它們的動機很明顯：通過迅速自我犧牲屯伞，剝奪病毒繁衍的合適宿主腿箩，從而終止病毒的生長循環(huán)。這種利他主義的高尚行為使得周邊細胞免除了被繼續(xù)感染的危險劣摇。為了抵消這種防衛(wèi)程序珠移，很多病毒發(fā)展出了對策，即迅速封閉宿主細胞的凋亡反應末融。
對于體內那些存在明顯缺陷的細胞钧惧， 尤其是DNA遭到嚴重的不可修復的損害的細胞而言，凋亡是惟一的選擇勾习。通過某種未知方式浓瞪，細胞能夠感知自己的基因組是否嚴重受損。細胞不再試圖修復創(chuàng)傷巧婶，而是按規(guī)定自殺乾颁。
然而，有許多僅僅受了輕微傷害艺栈，仍然生機勃勃的細胞也被打發(fā)到了凋亡之路上英岭。初初一看，這種自殺行為實在太浪費了湿右。組織不斷地生成新的細胞诅妹，代管那些被剔除的只有些微缺陷的細胞，肆意揮霍有用資源毅人】越疲可是，比起讓一個受損的丈莺、也許已經突變的細胞繼續(xù)存在最終帶來的風險划煮，這點資源的消耗仍屬小巫見大巫。這就說明场刑，凋亡的一個重要作用就是迅即消滅全身各處組織的越軌細胞般此，防止它們給黨生事蚪战。
細胞內部的生長控制系統(tǒng)存在一點檔的失控就會觸發(fā)死亡程序。這種失控可能發(fā)生于癌細胞內部铐懊，與代謝失衡及生長信號不當有關邀桑。例如，把一個my C癌基因注入一個正常細胞科乎，會引起信號失衡壁畸，導致許多細胞啟動凋亡性死亡程序。也就是說茅茂，很多通過某種意外突變獲得了川yC癌基因的細胞都會迅速死于凋亡捏萍。也許其中有一小部分細胞通過這樣那樣的方法，躲過了幾無可避的殺身之禍空闲。事實上令杈，當細胞內的某個癌基因被激活時，這些細胞都被規(guī)定必須自殺碴倾。生物體在所有細胞中都埋設了地雷線逗噩。這些報警裝置，通過使早期癌細胞迅速自取滅亡跌榔，為組織腫瘤的形成構筑了路障异雁。
我們認為，走在癌變之路上的細胞必定仔細研究過凋亡的雷區(qū)僧须。在獲得了某個促進生長的癌基因后纲刀，細胞必須設法避免凋亡。這種閃避有時是通過第二次突變完成的担平。 例如示绊，一個激活的my C癌基因常常會觸發(fā)凋亡，但在某種情況下暂论，ras癌基因的后繼激活會使細胞避免凋亡耻台。
免疫系統(tǒng)最能說明突變對于規(guī)避凋亡性死亡的作用。前面講過空另，免疫細胞如果不能制造適當?shù)目贵w，就會被凋亡消滅蹋砚。某類淋巴細胞是免疫系統(tǒng)發(fā)育過程中的主角扼菠，其中有超過95％的細胞是被用這種方式拋棄的。我們現(xiàn)在看到坝咐，組織消滅的細胞不僅包括存在明顯缺陷的和危及生命的細胞循榆，而且包括那些僅僅是非生產性的細胞。
淋巴細胞對這種死亡程序的抗爭也會導致癌癥墨坚。 BC2癌基因專門阻止死亡程序的觸發(fā)秧饮， 淋巴細胞通過激活該基因可以勝利大逃亡映挂。擁有一個活性BC2癌基因的淋巴細胞群將開始大量擴張，逃過幾乎不可避免的凋亡厄運盗尸。這些細胞不是惡性的柑船，它們只會累積到龐大的數(shù)目∑酶鳎可是鞍时，幾年之后，其中一些增量細胞也許會經歷其他突變扣蜻，包括激活周Uc癌基因逆巍，然后它們就會變成真正的惡性后代細胞，導致淋巴瘤莽使。越來越多的證據(jù)表明锐极， 還有其他類型的癌細胞也是要么通過突變，要么使BC2癌基因過度表達來激活BC2芳肌，確保自己的長期存活灵再。
在各類癌癥中，單純從數(shù)量上來判斷是否屬于癌前細胞庇勃，會使腫瘤獲得羽翼豐滿的機會檬嘀。要形成致命的腫瘤，細胞不僅必須提高自己的繁殖能力同時必須找到躲避死亡的途徑责嚷。通過獲取某個活性癌基因鸳兽，有些癌前細胞群也許成功地提高了自己的繁殖率，但是它們也許并不能擺脫凋亡和老化的威脅罕拂；它們通過增加繁殖獲得的任何利益揍异，都可能被等速甚至更快的細胞死亡抵消。細胞群的凈收益也許是規(guī)模恒定甚至縮減爆班。只有解決了細胞的死亡問題衷掷，細胞群才能開始迅速擴張，導致馬爾薩斯式的增長“柿菩∑菪幔基因組的衛(wèi)士，死亡程序的主宰：p53有很多中樞控制者影響著細胞作出凋亡與否的決定枢舶， 其中最有名的是P53腫瘤抑制基因懦胞。它通過自己的蛋白質發(fā)揮作用，成為生與死的裁判和主管細胞的健康安寧的高度警惕的衛(wèi)土凉泄。它在細胞機制受損或者在細胞開始胡作非為時躏尉，敲響喪鐘。在自身DNA受損后細胞的反應中后众， P53的作用最為顯著胀糜。DNA聚合酶無常的復制錯誤中颅拦，人體細胞的基因組總是處在風雨飄搖的狀態(tài)。細胞對遺傳損害有兩種反應：要么使用我們先前描述過的修復機制試圖彌補缺損教藻；要么拱手言政距帅，進入細胞編程性死亡。如果突變造成的損害較小怖竭，細胞會作修復的努力锥债；如果受到嚴重損害，修復機制力有不逮痊臭，細胞別無選擇哮肚，只有凋亡。
細胞一般依靠P53蛋白質幫助感知DNA損害广匙。 與其他腫瘤抑制蛋白一樣允趟，p53蛋白阻止細胞增殖，為修復機制贏得搜索和修復受損堿基序列的時間鸦致。一旦消除了損害潮剪，P53就功成而退，使細胞繼續(xù)生長分唾。
這種反應背后的邏輯很簡單抗碰。 暫停使細胞不能進入需要復制DNA的生長階段。只有當成功地修復了DNA的損害后绽乔， p53蛋白才會頒發(fā)進入DNA復制階段的許可證弧蝇，保證復制酶——DNA聚合酶——不至于粗心大意地復制受損的DNA，使得突變代代相傳折砸，產生存在同樣缺陷的后代細胞看疗。
如果DNA大面積受損，則會有截然不同的反應睦授。與前面一樣两芳，細胞中的p53蛋白達到了很高的濃度。細胞再次被迫停下生長的腳步去枷。但是這一次怖辆，細胞的損害評估機制將衡量遺傳授損的范圍斯议，以決定是否激活另一反應：啟動凋亡程序孝情。結果迅捷而明確： 細胞約在1小時內死亡，同時死去的是它新近遭受重創(chuàng)的基因糕韧。不錯翼闹，細胞凋亡作出的犧牲是顯著浪費了生化資源，可是從長遠角度考慮蒋纬，比起在組織中出現(xiàn)某個突變的猎荠、高度癌變的細胞坚弱，這種選擇是非常合算的。
早期癌細胞通過突變失活P53基因的好處很明顯关摇。一旦某個細胞擊垮了p53基因荒叶，就會嚴重削弱自己的損害反應通路。后果之一就是输虱，即便細胞及其后代的基因組受到嚴重損害些楣，細胞們也能繼續(xù)繁殖。由于缺少功能正常的戶53宪睹，這些細胞將突飛猛進地復制它們已然受損的DNA愁茁， 將未作修復的功能障礙納入新產出的基因組復制酶中。于是亭病，突變基因組可以延遞不絕了鹅很。
通常情況下，激活原癌基因罪帖、失活腫瘤抑制基因是一個緩慢的突變過程促煮，但是如果沒有盡忠職守的p53存在， 將大大加快這個進程整袁。由于這些突變事件限制了腫瘤的擴張速度菠齿，因此戶53不動聲色，將大大加速腫瘤細胞群的進化坐昙，使成熟的腫瘤提前出現(xiàn)绳匀。總而言之民珍，失去P53與DNA修復機制的重大缺陷一樣襟士，摧毀了穩(wěn)定的基因組。
培養(yǎng)皿中的正常細胞有一種輕微傾向嚷量，幾乎難以察覺陋桂，就是過度累積基因副本〉埽可是如果缺乏功能正常的p53嗜历， 這種過度累積基因副本的傾向將增大1000倍。如前所述抖所， 這種基因“擴增”梨州，將會導致mpc、erb B和erb BZ／neu這樣促進生長的癌基因不斷增加副本田轧。很多種癌癥暴匠，如腦瘤、胃癌傻粘、乳腺癌和卵巢癌以及兒童視網膜神經膠質瘤等每窖，在它們的形成過程中帮掉，都經常會出現(xiàn)這些基因的擴增現(xiàn)象。
所有腫瘤細胞幾乎都掌握了長生不老的本事窒典， P53的失活在腫瘤細胞的不死過程中助了一臂之力蟆炊。不死的障礙是端粒的縮減和瓦解。一旦端粒耗減到一定的程度瀑志，細胞內部會拉響第一次警報涩搓， 停止生長，進入垂暮狀態(tài)劈猪。細胞似乎能夠像感知DNA的損害一樣昧甘， 感覺到端粒的縮短。為回應這一緊急遺傳事件岸霹，細胞動員了P53疾层，通常是切斷細胞的生長。這些細胞將長期處在暮年的靜止狀態(tài)贡避。
沒有P53的細胞痛黎， 對端粒的耗減視而不見，繼續(xù)生長刮吧。它們沖鋒陷陣湖饱，繼續(xù)繁殖上10代或20代細胞，將老化遠遠拋在腦后杀捻。此時井厌，由于端粒繼續(xù)縮短，短到一定程度致讥，細胞內拉響了第二次警報仅仆。這時細胞會大批死亡，只有那些復活了瑞粒酶的少數(shù)變體細胞能夠逃脫這一劫垢袱， 修復端粒墓拜，獲得永生。盡管p53的失活并不能創(chuàng)造出不死的細胞请契，但是它使腫瘤細胞獲得了競逐金腰帶——通過復活端粒酶獲得永生——的機會咳榜。
最近，p53失活的另一面展露人前爽锥。腫瘤塊中的癌細胞由于供血不足導致缺氧涌韩，因為缺氧——氧氣饑渴——而停止生長。正常細胞的缺氧狀態(tài)持續(xù)事件過長氯夷，細胞就會凋亡臣樱。p53似乎是反應中介。很多腫瘤細胞中p53基因會被突變失活，這些細胞就具備了超常的耐受力雇毫，能一直堅持到成功建立充足血供的時刻奢啥，然后恢復通行無阻的迅速增殖。
細胞中p53蛋白的狀態(tài)對癌癥的治療也有直接影響嘴拢。 所有治療癌癥的方法—一化療和放療——一幾乎都是通過損害腫瘤細胞來操作的。 化療會直接作用于DNA堿基寂纪，改變DNA結構席吴；或者影響DNA復制酶。X線也會對DNA雙螺旋造成難以彌補的損害捞蛋。
30年來孝冒， 人們設想這些抗癌療法通過大面積地破壞DNA可以殺死癌細胞。這種破壞當然會壓倒癌細胞的修復機制拟杉。 由于癌細胞染色體的DNA被撕成碎片庄涡，癌細胞將停止生長，一命嗚呼搬设。
現(xiàn)在我們知道抗癌療法通常走的是另一條路穴店。 劑量足以殺死癌細胞的化療和X線，實際上并沒有給癌細胞的基因組造成大范圍的損害拿穴。相反泣洞，這些治療方法造成的破壞剛剛夠激活P53以及細胞編程性死亡。因此默色，治療癌癥不是大力擊殺癌細胞球凰，而是扭曲癌細胞的控制機制，將它們推過正常生長和凋亡性死亡的分界線腿宰。
這就說明了為什么在決定細胞對抗癌療法的反應過程中呕诉， p53總是一個關鍵角色。 正如最近的觀察結果吃度，癌細胞喪失p53功能后常常更具耐藥性甩挫，顯然是因為難以哄騙癌細胞自殺。這些研究成果對于治療癌癥有重大意義规肴，很快捶闸，醫(yī)務人員就能根據(jù)患者腫瘤細胞中p53基因的情況來調整治療方案了。
