編者按：隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展硕旗，每月都會(huì)出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)华烟。小編嘗試把其中一些編錄于此坑鱼，以鼓勵(lì)我們的患者——抗癌路上智什，有無數(shù)的科學(xué)家动漾、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利荠锭。
植入式支架體內(nèi)制造CAR-T
盡管臨床上取得了成功旱眯，但CAR-T細(xì)胞療法對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤的治療受到冗長(zhǎng)、昂貴的體外制造的限制证九，而且體外制造可能導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)品具有異質(zhì)組成键思。
研究者采用一種可植入的多功能海藻酸鹽支架，進(jìn)行體內(nèi)CAR-T細(xì)胞的制造甫贯，將CAR-T細(xì)胞制造的整個(gè)過程減少到一天吼鳞。這種支架使用非免疫原性材料，為白細(xì)胞的增殖創(chuàng)造了一個(gè)局部的叫搁、滋養(yǎng)的環(huán)境赔桌。支架大孔有助于均勻的細(xì)胞分布供炎，并為病毒顆粒和T細(xì)胞之間的相互作用創(chuàng)造了一個(gè)界面，防止病毒脫落可能導(dǎo)致的脫靶基因轉(zhuǎn)移疾党。之后音诫，支架可以在體內(nèi)釋放重新編程的CAR-T細(xì)胞。
研究者證明雪位，與常規(guī)生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞相比竭钝，支架產(chǎn)生的高功能CAR-T細(xì)胞具有更好的分化表型，在控制腫瘤生長(zhǎng)方面具有相同的功能雹洗，但具有更好的擴(kuò)增和持久性香罐，同時(shí)大大降低CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)的時(shí)間、復(fù)雜性和成本时肿。
支架產(chǎn)生的CAR-T細(xì)胞的持久性增強(qiáng)有兩個(gè)原因庇茫。首先，支架為細(xì)胞生成提供了“倉庫”螃成，源源不斷地將細(xì)胞釋放到體內(nèi)旦签，而不是像血管內(nèi)輸注那樣提供推注給藥。其次寸宏，由于繞過了體外擴(kuò)增宁炫，由此產(chǎn)生的細(xì)胞群體明顯擁有更多的記憶T細(xì)胞。這些自我更新的T細(xì)胞群體的增強(qiáng)生成可能有助于進(jìn)一步提高細(xì)胞的持久性氮凝。
最后羔巢，除了癌癥治療的潛力之外，這項(xiàng)技術(shù)可能會(huì)激發(fā)新的治療方法覆醇。
腸道微生物組與抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療
抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療在高危惡性血液病患者中效果良好。然而炭臭，仍有高達(dá)60%的患者經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā)永脓，高達(dá)80%的患者經(jīng)歷CAR介導(dǎo)的毒性，如細(xì)胞因子釋放綜合征等鞋仍。
一項(xiàng)針對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤和白血病患者的多中心研究表明常摧，糞便微生物群的組成與接受抗CD19 CAR-T細(xì)胞免疫治療的患者的臨床結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)。在CAR T細(xì)胞輸注前暴露于廣譜抗生素威创，如P-I-M落午，與B細(xì)胞惡性腫瘤患者較差的存活率和增加的毒性有關(guān)。
研究還發(fā)現(xiàn)肚豺，非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白細(xì)胞患者在接受CAR-T細(xì)胞治療前溃斋，與健康人相比，他們的糞便微生物群α多樣性降低吸申。
博納吐單抗無反應(yīng)與抗CD19 CAR-T治療
研究者對(duì)2012年至2019年期間接受抗CD19 CAR-T治療的復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白細(xì)胞的兒童和年輕成人進(jìn)行了多中心回顧性研究梗劫。證明了博納吐單抗無反應(yīng)與后續(xù)抗CD19 CAR-T治療的更差結(jié)果之間存在關(guān)聯(lián)享甸。
在接受抗CD19 CAR-T治療的420 名患者（中位年齡，12.7 歲）中梳侨，77名之前接受了博納吐單抗治療蛉威。
在可評(píng)估 CD19-CAR 反應(yīng)的412名患者中，博納吐單抗無反應(yīng)者對(duì)CD19-CAR的完全緩解率低于博納吐單抗反應(yīng)者或博納吐單抗初治患者（64.5%VS92.9%VS93.5%)走哺。博納吐單抗無反應(yīng)者表現(xiàn)出更差的無事件生存和無復(fù)發(fā)生存蚯嫌。
兩款CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療的長(zhǎng)期隨訪
抗B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）和抗CD19 CAR-T細(xì)胞的組合在復(fù)發(fā)或難治性(R/R) 多發(fā)性骨髓瘤 (MM) 患者中誘導(dǎo)出80%至100%的高響應(yīng)率，但尚未評(píng)估長(zhǎng)期結(jié)果丙躏。
在這項(xiàng)單臂II期試驗(yàn)中择示，R/R和MM患者接受了抗BCMA CAR-T細(xì)胞和抗CD19 CAR-T細(xì)胞的聯(lián)合治療。69名入組患者中彼哼，62名接受抗BCMA和抗CD19 CAR-T細(xì)胞聯(lián)合輸注对妄，中位隨訪時(shí)間為21.3個(gè)月「抑欤總體反應(yīng)率為 92% 剪菱，60%的患者觀察到完全反應(yīng)。在 77%的患者中確認(rèn)了微小殘留病陰性拴签，并且可以檢測(cè)到微小殘留病孝常。95%的患者患有細(xì)胞因子釋放綜合征，其中10%為3級(jí)或更高級(jí)別蚓哩。11%的患者發(fā)生了神經(jīng)毒性事件构灸，其中3%為3級(jí)或更高級(jí)別。除B細(xì)胞再生障礙岸梨、低丙種球蛋白血癥和感染外喜颁，晚期不良反應(yīng)很少見。
試驗(yàn)顯示曹阔，抗BCMA和抗CD19 CAR-T細(xì)胞的組合在 R/R MM 患者中誘導(dǎo)持久反應(yīng)半开，中位無進(jìn)展生存期為 18.3個(gè)月，長(zhǎng)期安全性可控赃份。
比較遺憾的是寂拆，兩個(gè)隊(duì)列之間的生存比較不是基于隨機(jī)對(duì)照研究，這可能會(huì)限制統(tǒng)計(jì)分析的準(zhǔn)確性抓韩。需要隨機(jī)對(duì)照研究來確定抗CD19 CAR-T 細(xì)胞對(duì)抗BCMA CAR-T細(xì)胞的累加效應(yīng)纠永。
多功能干細(xì)胞分化為功能強(qiáng)大的CAR-T細(xì)胞
當(dāng)前的自體CAR-T生產(chǎn)需要個(gè)性化的血液成分分離和制造，妨礙了其廣泛應(yīng)用谒拴，例如成本高尝江、生產(chǎn)效率低、劑量有限等英上。這些局限有望通過誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞 (iPSC) 產(chǎn)生“現(xiàn)成的” CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品來克服茂装。
多功能干細(xì)胞幾乎可以無限增殖怠蹂，同時(shí)保持其多能性和譜系分化潛力，從而產(chǎn)生無限供應(yīng)的CAR-T細(xì)胞少态。多功能干細(xì)胞的進(jìn)一步基因編輯也被證明是擴(kuò)大其免疫相容性的可行策略城侧，從而進(jìn)一步支持其創(chuàng)造“現(xiàn)成”細(xì)胞產(chǎn)品的潛力。
?研究者建立了可行的方法來從多功能干細(xì)胞中生成功能強(qiáng)大的CAR-T細(xì)胞彼妻。與傳統(tǒng)的抗CD19 CAR-T細(xì)胞相比嫌佑，擴(kuò)增的iPSC CD19 CAR-T細(xì)胞顯示出相當(dāng)?shù)目乖禺愋曰罨⒚摿Ｇ惹浮⒓?xì)胞毒性和細(xì)胞因子分泌屋摇，并保持源自初始克隆的T細(xì)胞受體的均一表達(dá)。
實(shí)驗(yàn)顯示幽邓，iPSC CD19 CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)介導(dǎo)了有效的抗腫瘤活性炮温，延長(zhǎng)了帶有CD19陽性人腫瘤異種移植物的小鼠的存活時(shí)間。
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