對(duì)抗實(shí)體瘤刷喜，TCR-T療法“從0到1”
TCR-T細(xì)胞療法屬于過(guò)繼免疫細(xì)胞治療的一種。所謂的過(guò)繼免疫細(xì)胞治療立砸，是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞掖疮，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，再回輸入患者體內(nèi)颗祝，從而直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答來(lái)間接殺傷腫瘤細(xì)胞浊闪。
過(guò)繼免疫細(xì)胞治療還包括NK、LAK螺戳、DC搁宾、CIK、TIL倔幼、CAR-T等療法盖腿，但具有特異性的只有CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法。隨著研究的發(fā)展损同，后者構(gòu)成了抗原特異性T細(xì)胞的過(guò)繼免疫治療兩個(gè)主要方向翩腐。
CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤上大放異彩，而TCR-T細(xì)胞療法則彌補(bǔ)了其對(duì)實(shí)體瘤效果差的缺陷膏燃。
T細(xì)胞的激活需要條件觸發(fā)茂卦。
腫瘤細(xì)胞上的抗原被抗原呈遞細(xì)胞（APC）吞噬并降解成小肽，此后部分的小肽與組織相容性復(fù)合體（MHC）相互結(jié)合呈遞在APC的膜表面组哩。當(dāng)某種T細(xì)胞的TCR剛好能和該復(fù)合體結(jié)合等龙，在共刺激受體（如APC上的B7蛋白與T細(xì)胞的CD28受體結(jié)合）的共同作用下处渣，T細(xì)胞就能夠激活和增殖。
激活的T細(xì)胞由于TCR而咆，故能通過(guò)識(shí)別腫瘤細(xì)胞上MHC呈遞的腫瘤抗原殺死腫瘤細(xì)胞霍比。TCR在這一過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色。
CAR-T細(xì)胞只識(shí)別腫瘤膜表面抗原暴备，不需要抗原呈遞的過(guò)程悠瞬，以非MHC限制性的方式識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。但是相比于抗原暴露程度高的血液瘤涯捻，實(shí)體瘤的環(huán)境更加的復(fù)雜浅妆。近乎九成的惡性實(shí)體瘤缺乏膜表面特異性靶標(biāo)，這使得CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤的應(yīng)用上舉步維艱障癌。
腫瘤相當(dāng)“聰明”凌外。在實(shí)體瘤方面，針對(duì)單一靶點(diǎn)去壓制或者清除腫瘤涛浙，即便當(dāng)下有效果康辑，但最終腫瘤還是會(huì)逃逸掉，所以得綜合考慮轿亮。
改造過(guò)后的TCR-T細(xì)胞特異性識(shí)別能力更強(qiáng)疮薇，對(duì)腫瘤細(xì)胞的親和力更高。無(wú)論是細(xì)胞內(nèi)我注、細(xì)胞表面還是腫瘤細(xì)胞突變后產(chǎn)生的新抗原按咒，任何MHC分子提呈的抗原均能被TCR-T識(shí)別。這意味著TCR-T技術(shù)擁有更多的靶點(diǎn)種類但骨、更小的免疫逃逸可能性励七。但這項(xiàng)技術(shù)很難，壁壘很高奔缠，做的人少掠抬，所以進(jìn)展比較緩慢。TCR工程遠(yuǎn)比抗體工程來(lái)得復(fù)雜校哎，成功率也低得多剿另，很多情況都只能是case by case來(lái)分析，沒(méi)什么明顯的普遍規(guī)律可言贬蛙。與傳統(tǒng)藥物相比，TCR工程涉及更多對(duì)象谚攒、純化及測(cè)試分析阳准，因此生產(chǎn)周期更長(zhǎng)、步驟更多馏臭、成本更高野蝇。根據(jù)弗若斯特沙利文的分析報(bào)告讼稚，細(xì)胞基因療法在臨床前及臨床階段的研發(fā)費(fèi)用約為傳統(tǒng)藥物的1.2-1.5倍。
盡管如此绕沈，近些年锐想，在TCR-T細(xì)胞療法上還是取得了標(biāo)志性的突破。
Immunocore的TCR藥Kimmtrak（tebentafusp-tebn）在今年1月份獲得FDA批準(zhǔn)上市乍狐，成為全球首個(gè)上市的TCR藥赠摇。
作為一款雙特異性蛋白，Kimmtrak包含一個(gè)高親和性和可溶性的TCR端和一個(gè)抗CD3的免疫效應(yīng)結(jié)構(gòu)域浅蚪。其活性非常高藕帜，以0.6微克/公斤的有效劑量推算目前暫無(wú)可取代的同等效力，這與其采用的分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)惜傲，該分子特異性靶向gp100（在黑色素細(xì)胞瘤中表達(dá)的一種抗原）洽故。
數(shù)據(jù)共享，把握精準(zhǔn)醫(yī)療的趨勢(shì)? ? ?
“療效伴隨診斷”盗誊，即在治療患者的過(guò)程中时甚，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行不僅限于免疫狀態(tài)、腫瘤狀態(tài)的綜合分析哈踱。在全面的分析后荒适，選擇到底是用CAR-T還是TCR-T，亦或者是其他免疫制劑等療法嚣鄙，這才是合理且科學(xué)的吻贿。
換言之，免疫療法作為一個(gè)系統(tǒng)工程哑子，要想達(dá)到疾病的治愈舅列，必須要結(jié)合多種信息來(lái)考量。無(wú)論是免疫檢查點(diǎn)抑制劑卧蜓、CAR-T帐要、還是TCR-T，這些都是完善系統(tǒng)治療的一塊塊拼圖弥奸。問(wèn)題在于榨惠，如何做到對(duì)這些信息的高效處理？
單個(gè)醫(yī)生的能力總是有限的盛霎，需要借助AI工具赠橙，理論上AI可以對(duì)每一個(gè)病人進(jìn)行個(gè)體化治療方案的匹配。站在藥企的角度愤炸，對(duì)于全球市場(chǎng)的信息來(lái)源期揪，當(dāng)然也不能僅依靠與臨床醫(yī)生的合作。
AI模式并不是“點(diǎn)”的模式规个，即一個(gè)分子一個(gè)藥物來(lái)設(shè)計(jì)凤薛，而是一種“面”的模式姓建，即利用AI來(lái)對(duì)整個(gè)免疫系統(tǒng)，或者是整個(gè)疾病來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析缤苫。
怎樣數(shù)據(jù)共享速兔，或者說(shuō)如何安全共享？
一方面是出于藥企活玲、科研機(jī)構(gòu)對(duì)自己利益的保護(hù)涣狗，另一方面也存在對(duì)數(shù)據(jù)價(jià)值認(rèn)識(shí)不足的情況，兩者共同增加了數(shù)據(jù)共享的協(xié)同障礙翼虫。事實(shí)上屑柔，大至整個(gè)行業(yè)，小至藥企研究珍剑，良好的共享機(jī)制益處頗多掸宛，只不過(guò)我們亟需搭建起一個(gè)有效且安全的共享機(jī)制。中國(guó)有這么龐大的基數(shù)招拙，有很多潛在的數(shù)據(jù)唧瘾，如果重視起來(lái)，對(duì)藥物研發(fā)和疾病治療都很有幫助别凤∈涡颍可是一旦共享了，會(huì)不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的同質(zhì)化规哪？數(shù)據(jù)好求豫，結(jié)果大家蜂擁而至。一種好的共享诉稍，是我看到你做得好蝠嘉，我在你的基礎(chǔ)上繼續(xù)優(yōu)化它，這樣的接力才是促進(jìn)整個(gè)行業(yè)快速發(fā)展的基礎(chǔ)杯巨。
打通產(chǎn)學(xué)研蚤告，孵化有價(jià)值的原始創(chuàng)新? ? ?
如何做到真正的差異化？以CAR-T療法為例服爷，國(guó)內(nèi)現(xiàn)階段見(jiàn)諸報(bào)道的就涉及超過(guò)20家企業(yè)杜恰，進(jìn)入臨床階段的更是突破40個(gè)。但靶點(diǎn)選擇上仍源，無(wú)論是這些未獲批的還是全球已上市的心褐，靶向CD19仍是主流。
從機(jī)制上看，選擇CD19作為靶標(biāo)，部分因?yàn)樗贐細(xì)胞白血病和淋巴瘤中頻繁表達(dá)菠剩。但這不代表其他方向不無(wú)可能，2月底傳奇生物BCMA CAR-T療法獲FDA批準(zhǔn)上市桶至，即是例證之一。
差異化一定要注意市場(chǎng)定位匾旭。資本是要?jiǎng)?chuàng)造利潤(rùn)的镣屹，而利潤(rùn)的創(chuàng)造歸結(jié)于你的產(chǎn)品要對(duì)社會(huì)有貢獻(xiàn)，所以做差異化价涝，一定要瞄準(zhǔn)問(wèn)題的痛點(diǎn)來(lái)做女蜈。除了靶點(diǎn)的差異化價(jià)值，提高療法可及性也是一個(gè)值得努力的方向色瘩。只是換個(gè)靶點(diǎn)伪窖、換個(gè)分子可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，研發(fā)人員還需要跳出既有的圈子居兆，探索新的可能覆山。
新冠疫情使得一些技術(shù)得到突破性進(jìn)展，比如mRNA疫苗泥栖。細(xì)胞毫無(wú)疑問(wèn)是未來(lái)治療手段中非常重要的組成部分簇宽，它作為活體的一個(gè)組成單元，能夠?qū)崿F(xiàn)各種人體的功能吧享。中草藥魏割、化學(xué)藥物，包括手術(shù)都是一種外部的治療手段钢颂，直到我們這個(gè)時(shí)代钞它，才發(fā)展出使用人體自己的單元來(lái)治療疾病，這是科學(xué)的一種躍進(jìn)殊鞭。要相信細(xì)胞治療具有治療各種疾病的一種可能性遭垛。
