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研究概述：
中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)最初被認(rèn)為是由中性粒細(xì)胞形成的，以捕獲入侵的微生物的一種防御機(jī)制河哑。越來越多的研究表明避诽，NETs在腫瘤的進(jìn)展和擴(kuò)散中起著關(guān)鍵作用。
本研究利用癌癥的轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)及多個數(shù)據(jù)集構(gòu)建并驗(yàn)證了該標(biāo)志的可靠性璃谨，并利用富集分析對NETs相關(guān)通路的功能進(jìn)行注釋沙庐。利用免疫組化技術(shù)評估該網(wǎng)絡(luò)相關(guān)基因在不同類型腫瘤患者中的作用。本研究結(jié)果表明佳吞，NETs評分被認(rèn)為是大多數(shù)癌癥類型的一個危險(xiǎn)因素拱雏，評分越高表明結(jié)果越不良，且與各種惡性生物學(xué)過程顯著相關(guān)容达。
研究流程圖：
研究結(jié)果：
一、鑒定泛癌的19個NETs相關(guān)基因的特征
1垂券、在TCGA泛癌數(shù)據(jù)中對69個NETs進(jìn)行LASSO回歸及兩兩相關(guān)分析花盐，發(fā)現(xiàn)其中一些基因具有相似的表達(dá)模式。（圖1A-B）菇爪。
2算芯、對19個NETs相關(guān)基因進(jìn)行Cox回歸分析，得到基于其歸一化表達(dá)水平的評分(NETs評分)凳宙，還觀察了每個單個基因?qū)︻A(yù)后的危險(xiǎn)比(HR)（圖1C）熙揍。
二、癌癥中NETs評分
1氏涩、NETs評分顯示出明顯的器官特異性届囚，大腦和胃腸道腫瘤的NETs評分一般較高有梆，而某些分泌腺體腫瘤通常較低(圖2A)。
2意系、根據(jù)NETs評分將患者分為高泥耀、低風(fēng)險(xiǎn)兩組。NETs評分較高的泛癌患者與各種不良生存指標(biāo)相關(guān)蛔添，包括DSS痰催、總生存期(OS)和無進(jìn)展間期(PFI)。Cox分析結(jié)果顯示迎瞧，在大多數(shù)類型的癌癥中夸溶，NETs評分與不良預(yù)后相關(guān)。利用TCGA數(shù)據(jù)驗(yàn)證NETs評分的預(yù)后影響凶硅，與上述結(jié)果一致(圖2B-D)缝裁。
3、基于多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型表明咏尝，NETs評分是TCGA測試隊(duì)列中患者的OS的獨(dú)立預(yù)測因子压语。NETs評分對多種腫瘤的預(yù)后都有相當(dāng)強(qiáng)大的預(yù)測能力(圖2E)。
三编检、利用外部數(shù)據(jù)集驗(yàn)證NETs相關(guān)基因標(biāo)簽
1胎食、利用CGGA數(shù)據(jù)庫證實(shí)，NETs評分較高的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較差允懂，特別是高級別疾病患者(圖3A)厕怜。但對于乳腺癌來說NETs評分并不是一個可靠的乳腺癌預(yù)后預(yù)測因子，這與TCGA隊(duì)列的驗(yàn)證結(jié)果一致蕾总。(圖3B)
2粥航、利用NSCLC數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)，NETs評分與LUAD患者的預(yù)后顯著相關(guān)生百，與LUSC患者無關(guān)(圖3C-D)递雀。
四、建立基于NETs評分的臨床預(yù)測泛癌生存的列線圖
1蚀浆、結(jié)合NETs評分和患者的年齡和癌癥類型等臨床病理特征構(gòu)建列線圖(圖4A)缀程。
2、3年DSS的校準(zhǔn)曲線說明列線圖特征非常接近實(shí)際生存概率（圖4B）市俊。列線圖預(yù)測的AUC優(yōu)于單獨(dú)在隊(duì)列中的得分杨凑，表明列線圖簽名的預(yù)測效率考慮各種臨床因素后會更好（圖4C）。
3摆昧、單獨(dú)的NETs評分和綜合列線圖的凈收益均高于0撩满，在DCA臨床評估中最大NB大于15%，表明NETs評分與其他臨床特征協(xié)調(diào)對預(yù)后預(yù)測的重要性(圖4D，E)伺帘。
五昭躺、腫瘤的NETs及惡性特征
1、NETs可以通過刺激血管生成和將腫瘤細(xì)胞從休眠期轉(zhuǎn)化到增殖期來促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展曼追。本研究利用z-score算法量化了腫瘤促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)窍仰、血管生成、EMT和細(xì)胞周期的能力礼殊。
2驹吮、在整個TCGA泛癌癥隊(duì)列及大多數(shù)腫瘤類型中NETsz分?jǐn)?shù)與血管生成z分?jǐn)?shù)、細(xì)胞周期z分?jǐn)?shù)之間存在顯著的正相關(guān)(圖5A-E）晶伦。表明碟狞，NETosis在腫瘤微環(huán)境中發(fā)生得越活躍，惡性細(xì)胞的作用就越積極婚陪。
六族沃、高危患者和低蚊诓危患者的特征比較
從TCGA數(shù)據(jù)集中獲取高危組和低風(fēng)險(xiǎn)組之間的DEGs進(jìn)行GO分析脆淹，發(fā)現(xiàn)其顯著富集于腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的步驟中。
七沽一、NETs相關(guān)基因在臨床隊(duì)列中的重現(xiàn)
1盖溺、MPO是NETosis形成的經(jīng)典標(biāo)志物。MPO的染色模式主要是在腫瘤浸潤性間質(zhì)細(xì)胞的胞漿中強(qiáng)烈而清晰铣缠，而在鄰近的正常組織中明顯罕見(圖6A)烘嘱。因此，我們?nèi)PO+細(xì)胞在基質(zhì)細(xì)胞中的比例評分(MPO評分)來測量腫瘤組織中NETosis的程度蝗蛙。
2蝇庭、MPO評分可以對COAD、KIRC和LUAD患者的預(yù)后進(jìn)行分層(圖6B-D)捡硅，但TNBC患者中不顯著(圖6E)哮内。
3、對可用的臨床指標(biāo)進(jìn)行單因素及多變量Cox分析發(fā)現(xiàn)壮韭，MPO評分是COAD和KIRC患者預(yù)后的獨(dú)立因素(圖6F-G)北发。但在LUAD IHC隊(duì)列中，MPO評分與TNM分期呈顯著的正相關(guān)泰涂，所以認(rèn)為它不是一個獨(dú)立的預(yù)后因素(圖6H)鲫竞。
研究總結(jié)：
越來越多的證據(jù)表明辐怕，不同腫瘤類型甚至同一組織中的腫瘤中存在異質(zhì)性逼蒙。重要的是，不同類型腫瘤的腫瘤免疫微環(huán)境有一些共同點(diǎn)寄疏。中性粒細(xì)胞可能是腫瘤實(shí)質(zhì)與免疫微環(huán)境之間的聯(lián)系是牢。NETs是嗜中性粒細(xì)胞的一種獨(dú)特衍生物僵井，可以防止腫瘤細(xì)胞受到免疫系統(tǒng)的攻擊，促進(jìn)其侵襲和轉(zhuǎn)移驳棱。本文揭示了一個NETs相關(guān)的基因特征批什，大多數(shù)腫瘤進(jìn)展發(fā)生在NETs評分高危患者社搅，而NETs評分低巫ふ患者的生存期較長。腫瘤組織的NETs形成潛力與許多惡性特征高度協(xié)調(diào)形葬，并與泛癌患者的臨床結(jié)局相關(guān)合呐。所以以腫瘤病變中NETs的形成為靶可能有助于癌癥的個性化治療。
