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研究概述：
中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)最初被認(rèn)為是由中性粒細(xì)胞形成的鸡号，以捕獲入侵的微生物的一種防御機(jī)制。越來(lái)越多的研究表明须鼎，NETs在腫瘤的進(jìn)展和擴(kuò)散中起著關(guān)鍵作用鲸伴。
本研究利用癌癥的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)及多個(gè)數(shù)據(jù)集構(gòu)建并驗(yàn)證了該標(biāo)志的可靠性，并利用富集分析對(duì)NETs相關(guān)通路的功能進(jìn)行注釋晋控。利用免疫組化技術(shù)評(píng)估該網(wǎng)絡(luò)相關(guān)基因在不同類型腫瘤患者中的作用汞窗。本研究結(jié)果表明，NETs評(píng)分被認(rèn)為是大多數(shù)癌癥類型的一個(gè)危險(xiǎn)因素赡译，評(píng)分越高表明結(jié)果越不良仲吏，且與各種惡性生物學(xué)過(guò)程顯著相關(guān)。
研究流程圖：
研究結(jié)果：
一蝌焚、鑒定泛癌的19個(gè)NETs相關(guān)基因的特征
1裹唆、在TCGA泛癌數(shù)據(jù)中對(duì)69個(gè)NETs進(jìn)行LASSO回歸及兩兩相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)其中一些基因具有相似的表達(dá)模式只洒。（圖1A-B）许帐。
2、對(duì)19個(gè)NETs相關(guān)基因進(jìn)行Cox回歸分析毕谴，得到基于其歸一化表達(dá)水平的評(píng)分(NETs評(píng)分)成畦，還觀察了每個(gè)單個(gè)基因?qū)︻A(yù)后的危險(xiǎn)比(HR)（圖1C）。
二涝开、癌癥中NETs評(píng)分
1循帐、NETs評(píng)分顯示出明顯的器官特異性，大腦和胃腸道腫瘤的NETs評(píng)分一般較高忠寻，而某些分泌腺體腫瘤通常較低(圖2A)惧浴。
2、根據(jù)NETs評(píng)分將患者分為高奕剃、低風(fēng)險(xiǎn)兩組衷旅。NETs評(píng)分較高的泛癌患者與各種不良生存指標(biāo)相關(guān)，包括DSS纵朋、總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展間期(PFI)柿顶。Cox分析結(jié)果顯示，在大多數(shù)類型的癌癥中操软，NETs評(píng)分與不良預(yù)后相關(guān)嘁锯。利用TCGA數(shù)據(jù)驗(yàn)證NETs評(píng)分的預(yù)后影響，與上述結(jié)果一致(圖2B-D)。
3家乘、基于多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型表明蝗羊，NETs評(píng)分是TCGA測(cè)試隊(duì)列中患者的OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。NETs評(píng)分對(duì)多種腫瘤的預(yù)后都有相當(dāng)強(qiáng)大的預(yù)測(cè)能力(圖2E)仁锯。
三耀找、利用外部數(shù)據(jù)集驗(yàn)證NETs相關(guān)基因標(biāo)簽
1、利用CGGA數(shù)據(jù)庫(kù)證實(shí)业崖，NETs評(píng)分較高的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較差野芒，特別是高級(jí)別疾病患者(圖3A)。但對(duì)于乳腺癌來(lái)說(shuō)NETs評(píng)分并不是一個(gè)可靠的乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)因子双炕，這與TCGA隊(duì)列的驗(yàn)證結(jié)果一致狞悲。(圖3B)
2、利用NSCLC數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)妇斤，NETs評(píng)分與LUAD患者的預(yù)后顯著相關(guān)摇锋，與LUSC患者無(wú)關(guān)(圖3C-D)。
四站超、建立基于NETs評(píng)分的臨床預(yù)測(cè)泛癌生存的列線圖
1乱投、結(jié)合NETs評(píng)分和患者的年齡和癌癥類型等臨床病理特征構(gòu)建列線圖(圖4A)。
2顷编、3年DSS的校準(zhǔn)曲線說(shuō)明列線圖特征非常接近實(shí)際生存概率（圖4B）戚炫。列線圖預(yù)測(cè)的AUC優(yōu)于單獨(dú)在隊(duì)列中的得分，表明列線圖簽名的預(yù)測(cè)效率考慮各種臨床因素后會(huì)更好（圖4C）媳纬。
3双肤、單獨(dú)的NETs評(píng)分和綜合列線圖的凈收益均高于0，在DCA臨床評(píng)估中最大NB大于15%钮惠，表明NETs評(píng)分與其他臨床特征協(xié)調(diào)對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的重要性(圖4D茅糜，E)。
五素挽、腫瘤的NETs及惡性特征
1蔑赘、NETs可以通過(guò)刺激血管生成和將腫瘤細(xì)胞從休眠期轉(zhuǎn)化到增殖期來(lái)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。本研究利用z-score算法量化了腫瘤促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)预明、血管生成缩赛、EMT和細(xì)胞周期的能力。
2撰糠、在整個(gè)TCGA泛癌癥隊(duì)列及大多數(shù)腫瘤類型中NETsz分?jǐn)?shù)與血管生成z分?jǐn)?shù)酥馍、細(xì)胞周期z分?jǐn)?shù)之間存在顯著的正相關(guān)(圖5A-E）。表明阅酪，NETosis在腫瘤微環(huán)境中發(fā)生得越活躍旨袒，惡性細(xì)胞的作用就越積極汁针。
六、高窝饩。患者和低问┪蓿患者的特征比較
從TCGA數(shù)據(jù)集中獲取高危組和低風(fēng)險(xiǎn)組之間的DEGs進(jìn)行GO分析，發(fā)現(xiàn)其顯著富集于腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的步驟中必孤。
七帆精、NETs相關(guān)基因在臨床隊(duì)列中的重現(xiàn)
1、MPO是NETosis形成的經(jīng)典標(biāo)志物隧魄。MPO的染色模式主要是在腫瘤浸潤(rùn)性間質(zhì)細(xì)胞的胞漿中強(qiáng)烈而清晰，而在鄰近的正常組織中明顯罕見(jiàn)(圖6A)隘蝎。因此购啄，我們?nèi)PO+細(xì)胞在基質(zhì)細(xì)胞中的比例評(píng)分(MPO評(píng)分)來(lái)測(cè)量腫瘤組織中NETosis的程度。
2嘱么、MPO評(píng)分可以對(duì)COAD狮含、KIRC和LUAD患者的預(yù)后進(jìn)行分層(圖6B-D)，但TNBC患者中不顯著(圖6E)曼振。
3几迄、對(duì)可用的臨床指標(biāo)進(jìn)行單因素及多變量Cox分析發(fā)現(xiàn)，MPO評(píng)分是COAD和KIRC患者預(yù)后的獨(dú)立因素(圖6F-G)冰评。但在LUAD IHC隊(duì)列中映胁，MPO評(píng)分與TNM分期呈顯著的正相關(guān)，所以認(rèn)為它不是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素(圖6H)甲雅。
研究總結(jié)：
越來(lái)越多的證據(jù)表明解孙，不同腫瘤類型甚至同一組織中的腫瘤中存在異質(zhì)性。重要的是抛人，不同類型腫瘤的腫瘤免疫微環(huán)境有一些共同點(diǎn)弛姜。中性粒細(xì)胞可能是腫瘤實(shí)質(zhì)與免疫微環(huán)境之間的聯(lián)系。NETs是嗜中性粒細(xì)胞的一種獨(dú)特衍生物妖枚，可以防止腫瘤細(xì)胞受到免疫系統(tǒng)的攻擊廷臼，促進(jìn)其侵襲和轉(zhuǎn)移。本文揭示了一個(gè)NETs相關(guān)的基因特征绝页，大多數(shù)腫瘤進(jìn)展發(fā)生在NETs評(píng)分高诬蹋患者，而NETs評(píng)分低涡患者的生存期較長(zhǎng)结啼。腫瘤組織的NETs形成潛力與許多惡性特征高度協(xié)調(diào)，并與泛癌患者的臨床結(jié)局相關(guān)屈芜。所以以腫瘤病變中NETs的形成為靶可能有助于癌癥的個(gè)性化治療郊愧。
