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導讀

紋狀體接收密集的多巴胺能投射休溶，使其成為多巴胺能系統(tǒng)的關鍵區(qū)域代赁。它的功能障礙與各種疾病有關，包括帕金森病和物質(zhì)使用障礙兽掰。然而芭碍，對人類多巴胺特異性功能的研究存在問題是因為紋狀體是高度互聯(lián)的，目前的MRI方法無法區(qū)分多巴胺能投射和其他投射孽尽。本研究證明窖壕，連接體映射是一種描述細粒度和重疊的功能連接模式的新方法，可以用于映射多巴胺能投影杉女，因此艇拍，可以在健康和疾病群體中研究多巴胺的相關功能。研究者將連接體映射應用于人類連接體項目(N=839)宠纯，并選擇二級紋狀體連通性模式進行進一步分析卸夕。首先驗證了它對多巴胺能預測的特異性，證明了它與多巴胺轉(zhuǎn)運體可用性具有非常高的空間相關性(r=0.884)婆瓜。其次快集，研究者從20個對照組和39個接受安慰劑和多巴胺替代療法(L-DOPA)掃描的帕金森病患者中獲得了被試特異性的二級模式贡羔，并證明了提出的多巴胺功能標記物確實可以跟蹤帕金森病的診斷、癥狀的嚴重程度和對L-DOPA的敏感性个初。最后乖寒，通過人類連接體項目的30名每日飲酒者和38名每日吸煙者，建立了二級紋狀體連接模式與自我報告的每周酒精和尼古丁使用之間的強烈聯(lián)系院溺。研究者提供了一種新的人類大腦中多巴胺相關功能障礙的生物標志物楣嘁，不僅具有潛在的臨床應用價值，而且可以促進對各種多巴胺相關疾病的神經(jīng)生物學基礎的深入了解珍逸。

前言

大腦的多巴胺系統(tǒng)在廣泛的行為和認知功能中扮演著重要的角色逐虚，包括運動和獎勵處理。紋狀體是多巴胺系統(tǒng)的一個整體結構谆膳，它接收來自中腦黑質(zhì)致密部(SNc)和腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的密集多巴胺能投射叭爱。動物實驗表明，這些投射是沿著一個梯度組織：SNc投射中的多巴胺能神經(jīng)元優(yōu)先于背外側(cè)紋狀體的背側(cè)尾狀核和殼核漱病，而VTA投射中的多巴胺能神經(jīng)元主要于腹內(nèi)側(cè)紋狀體的伏隔核(NAcc)买雾。SNc到背外側(cè)紋狀體的投射包括黑紋狀體通路，涉及運動計劃的組織杨帽。由VTA到NAcc的投射形成的中邊緣通路與獎賞加工有關漓穿。在紋狀體部分神經(jīng)解剖學重疊的基礎上，越來越多的證據(jù)也表明這兩種通路在功能上存在部分重疊注盈。值得注意的是器净，VTA中的多巴胺能神經(jīng)元不僅投射到NAcc，也投射到前額葉皮層当凡。這些皮層投射形成了與獎勵有關的目標導向行為相關的中皮層通路山害。

在人類研究中，這些多巴胺能投射的改變與多種神經(jīng)和精神疾病有關沿量。比如帕金森病浪慌，這是一種神經(jīng)退行性疾病，以SNc(黑質(zhì)紋狀體通路的一部分)中多巴胺能神經(jīng)元的缺失為特征朴则，它經(jīng)常導致背側(cè)紋狀體(首先在殼核权纤，晚些時候尾狀核也有較小程度的損傷)，并導致運動功能以及一系列非運動功能的損傷乌妒。多巴胺能功能障礙也與物質(zhì)使用障礙有關汹想，因為成癮物質(zhì)，如興奮劑撤蚊、酒精和尼古丁古掏，會增加腹側(cè)紋狀體中多巴胺的釋放。

盡管多巴胺系統(tǒng)在人類大腦功能和疾病中起著重要的作用侦啸，但關于這種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的認識是有限的槽唾，因為當前研究主要是基于動物實驗來開展的丧枪。雖然PET和SPECT技術可以用于這一目的，但對多巴胺能在人腦體內(nèi)功能的研究是具有挑戰(zhàn)性的庞萍。使用SPECT技術對多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DaT)進行密度成像已經(jīng)成為一種流行的輔助工具拧烦，以協(xié)助帕金森病的鑒別診斷，因為帕金森病中多巴胺能神經(jīng)元的缺失伴隨著紋狀體中DaT的缺失钝计。隨著時間的推移恋博，追蹤DaT信號的丟失也被認為是帕金森病的進展性生物標志物。事實上私恬，在多巴胺釋放后债沮，DaT會從突觸間隙重新攝取多巴胺，并在中腦到紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元的末端高度表達践付。因此秦士，DaT SPECT成像可用于紋狀體多巴胺能投影成像缺厉。然而永高，PET/SPECT的輻射和成本，加上掃描的低空間分辨率提针，限制了其在人類大腦研究和臨床實踐中的廣泛應用命爬。

因此，本研究采用一種連接主題映射數(shù)據(jù)分析方法辐脖，將紋狀體連接分解為多個重疊的空間模式饲宛，以解剖紋狀體的傳出和傳入連接與多個皮層和皮層下系統(tǒng)的復雜混合。

方法

HCP數(shù)據(jù)集中紋狀體的連接主題映射：研究者使用了來自人類連接體項目(HCP)的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)嗜价，這是一個基于人類的艇抠、公開的高質(zhì)量數(shù)據(jù)集。納入了839名參與者(年齡22-37歲久锥；458名女性)家淤。分別對左右殼核和尾狀核紋狀體亞區(qū)進行了連接體映射，以增加區(qū)域特異性瑟由。紋狀體的連接模式指的是殼核和尾狀核的聯(lián)合連接模式絮重。圖1概要了連接主題映射過程。

圖1

PPMI數(shù)據(jù)集中的DaT?SPECT成像：為了確定紋狀體的二級連接模式是否與紋狀體中的多巴胺能投影相關歹苦，研究者考察了其與多巴胺轉(zhuǎn)運體(DaT)可用性的空間對應關系青伤。研究選擇了帕金森病進展標志物計劃(PPMI)數(shù)據(jù)庫(www.ppmi-info.org/data)中的209名健康對照者(年齡30-84歲；71名女性)殴瘦。通常狠角，對DaT SPECT圖像的分析僅限于確定紋狀體結合比例。該數(shù)據(jù)可用性指數(shù)是通過將紋狀體(或紋狀體亞區(qū))的平均DaT攝取歸一化來進行計算的蚪腋，其參考區(qū)域為最小的DaT可用性區(qū)域(如小腦或枕葉皮層)擎厢。然而究流，研究者感興趣的是在紋狀體中DaT可用性的詳細空間剖面。為了獲得這個空間剖面动遭，研究者對所有的原始DaT SPECT圖像進行歸一化強度計算芬探，以優(yōu)化DaT SPECT圖像的對比度，并考慮到由于不同的相機和不同的掃描位置厘惦，在PPMI數(shù)據(jù)集上DaT SPECT掃描的可變性偷仿。最后，對所有被試進行平均宵蕉，并遮蓋紋狀體酝静，以獲得紋狀體的平均DaT SPECT圖像。

將二級紋狀體連接模式映射到DaT可用性：量化紋狀體的二級連接模式與平均DaT SPECT圖像之間的相似性羡玛。將高分辨率HCP數(shù)據(jù)集中獲得的殼核和尾狀核的平均(即組水平)二級連通性模式與PPMI數(shù)據(jù)集中獲得的紋狀體平均(即組水平)DaT SPECT圖像進行了空間相關性計算别智。

探討帕金森病的二級紋狀體模式：鑒于帕金森病的特征是多巴胺能神經(jīng)元的缺失，因而研究了帕金森病患者的二級紋狀體連接模式是否發(fā)生了改變稼稿。為了進行這項分析薄榛，研究者使用了39名帕金森病患者(年齡38-81；23名女性)和20名對照組(年齡42- 80让歼；9名女性)的高分辨率靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)敞恋，這些數(shù)據(jù)來自帕金森病專家研究中心。

研究與煙酒使用有關的二級紋狀體模式：考慮到多巴胺能功能的改變也與物質(zhì)使用有關谋右，研究者還在HCP數(shù)據(jù)集中調(diào)查了二級紋狀體連接模式與煙草使用和酒精使用之間的關聯(lián)硬猫。分別分析了吸煙和飲酒的影響，并再次分別為左右殼核和左右尾狀核建模了紋狀體的二級連接模式改执。

敏感性分析：對于上述所有分析啸蜜，研究者進行了事后敏感性分析，以排除分析所揭示的群體差異和關聯(lián)是由于年齡辈挂、性別衬横，以及煙酒使用閾值帶來的影響。研究者對所有這些分析在補充材料中進行了描述呢岗，可參見原文補充材料冕香。

結果

紋狀體連接地形圖映射到DaT可用性：圖2(第二行)顯示了通過對HCP數(shù)據(jù)集的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)應用連接主題映射獲得的跨紋狀體的二級連接模式(組水平)。左側(cè)和右側(cè)殼核和尾狀核-NAcc的組水平模式在此圖中被結合起來后豫，以幫助可視化悉尾，并用于后期與DaT SPECT掃描的比較。二級連接模式包括從背殼核和背尾狀核(紅色)到腹殼核和腹尾狀核(包括NAcc)(藍色)的梯度挫酿。這一編碼表明背殼核和背尾狀核與大腦其他部分的連接模式彼此相似构眯，但與腹殼核和腹尾狀核不同，反之亦然早龟。假設紋狀體中的DaT可用性是多巴胺能投影的一個指標惫霸。從圖2中可以看出猫缭，組水平二級紋狀體連通性模式與紋狀體中組水平DaT可用性確實具有非常高的相似性，空間相關性r=0.884壹店，因此猜丹，這提供了fMRI衍生的紋狀體連接標記與紋狀體的多巴胺能投射高度相關的第一個證據(jù)。

圖2

帕金森病中紋狀體連接的地形改變：右震顫PD組與對照組在紋狀體殼核區(qū)(但在尾狀核-NAcc區(qū)不)存在顯著差異(見圖3A)硅卢。左震顫PD組與對照組差異無統(tǒng)計學意義射窒。在右震顫患者組內(nèi)，觀察到UPDRS(帕金森病評分量表)癥狀嚴重程度評分與TSM系數(shù)在安慰劑作用下的趨勢相關将塑。事后皮爾遜相關性表明脉顿，這種效應是由對右殼核Y方向和Z方向紋狀體連接模式的二次TSM系數(shù)驅(qū)動的。這種關聯(lián)可以在圖3B中觀察到点寥，圖3B顯示了隨著PD癥狀嚴重程度的增加艾疟，在二級紋狀體連接模式中藍色編碼體素的增加。這種模式很好地反映隨著PD在臨床上變得更加嚴重敢辩，多巴胺能投影的減少蔽莱，以及更高的UPDRS評分上。

圖3

紋狀體連接的地形對急性多巴胺調(diào)節(jié)很敏感：在左震顫PD組和右震顫PD組中责鳍，沒有觀察到L-DOPA組和安慰劑組之間的顯著差異碾褂。但在兩組患者中兽间，L-DOPA誘導的UPDRS癥狀嚴重程度評分的變化與L-DOPA誘導的殼核TSM系數(shù)的變化之間存在顯著的相關性历葛。事后皮爾遜相關性顯示，這些效應是由TSM線性系數(shù)(Y1)驅(qū)動的嘀略，該系數(shù)模擬Y方向的殼核紋狀體連接模式恤溶。如圖4所示，較大的L-DOPA誘導的UPDRS評分降低與殼核前部上部較大的正向變化(即紅色編碼體素的增加)相關帜羊，研究者推測這可能與多巴胺相關連通性的增加有關咒程。此外，觀察到的L-DOPA的影響與年齡和性別無關讼育。

圖4

紋狀體連接的地形與物質(zhì)的使用量有關：在HCP數(shù)據(jù)集的吸煙者中帐姻，觀察到在尾狀核-NAcc區(qū)域模擬二級連接模式的TSM系數(shù)與過去一周吸煙總數(shù)有顯著的相關性，但核殼區(qū)沒有奶段。隨后對單個TSM系數(shù)與使用量之間的Pearson相關性進行計算饥瓷，發(fā)現(xiàn)這種關聯(lián)是由左右尾狀核-NAcc中的多個TSM系數(shù)驅(qū)動的。如圖5所示(上半部分)痹籍，第二級紋狀體連接模式的變化是微妙的呢铆，但在該研究群體中，隨著煙草使用的增加蹲缠，尾狀核-NAcc中下部藍色編碼體素的增加棺克。與吸煙類似悠垛，圖5(下半部分)顯示，在二級連接模式的尾狀核-NAcc區(qū)域娜谊，飲酒水平的增加伴隨著藍色編碼體素的輕微增加以及紅色編碼體素的減少确买。研究者認為，高尼古丁和酒精服用者的藍色編碼體素的微妙增加(紅色編碼體素的減少)與多巴胺能連接的減少有關纱皆，但與年齡和性別無關(見原文補充說明)拇惋。

圖5

結論

本研究證明了紋狀體中一種特殊的功能連接模式與多巴胺轉(zhuǎn)運體(DaT)可用性具有顯著的空間對應關系，DaT是DaT SPECT成像中多巴胺能投射的標志抹剩。而且研究者發(fā)現(xiàn)撑帖，這種二級紋狀體連接模式與帕金森病患者的癥狀嚴重程度相關，對L-DOPA急性多巴胺調(diào)節(jié)比較敏感澳眷，并且證明了這種模式與吸煙和飲酒的數(shù)量有關胡嘿，這兩者都與多巴胺能信號的改變有關。這表明紋狀體功能連接的二級模式映射到多巴胺能投影钳踊，可作為一種非侵入性生物標志物衷敌，用于研究帕金森病和藥物使用中的多巴胺能功能。

原文：Mapping dopaminergic projections in the human brain with resting-state fMRI.

DOI: 10.7554/eLife.71846