到腫瘤臨床研究，就不得不說臨床試驗終點(diǎn)（End Point）捌浩，比如大家熟知的 OS放刨、PFS、ORR 還有 DFS尸饺、TTP进统、TTF……不同的終點(diǎn)服務(wù)于不同的研究目的助币。
在傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中，早期的臨床試驗?zāi)康氖窃u價安全性以及藥物的生物活性螟碎，如腫瘤縮小眉菱，如以影像檢查或體檢等腫瘤評估方法測得的 ORR。在隨后的數(shù)十年中掉分，人們逐漸認(rèn)識到有效的研究應(yīng)該評價藥物是否讓患者得到臨床獲益倍谜，如生存期延長、癥狀改善叉抡、生活質(zhì)量提高等尔崔。
這些終點(diǎn)可能不像血壓、血細(xì)胞計數(shù)等那些經(jīng)過充分驗證的指標(biāo)褥民，但也可合理預(yù)測臨床獲益季春。臨床試驗需確證某藥物的實際臨床獲益，才能獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)消返。如果不能载弄，則不得上市或需撤出市場。
可以這么說撵颊，支持藥物批準(zhǔn)的臨床試驗終點(diǎn)通常應(yīng)當(dāng)是反映臨床獲益的指標(biāo)宇攻，臨床的獲益決定了能不能獲批。
讓我們一起來看看常用的 OS倡勇、PFS逞刷、DFS、TTP妻熊、TTF夸浅、ORR 都有什么區(qū)別以及優(yōu)缺點(diǎn)。
總生存（Overall survival扔役，OS）
定義為：從隨機(jī)化開始至（因任何原因）死亡的時間
被認(rèn)為是腫瘤臨床試驗中最佳的療效終點(diǎn)帆喇，當(dāng)患者的生存期能充分時，它通常是首選終點(diǎn)亿胸。
最大的優(yōu)點(diǎn)是記錄方便坯钦，無論是院內(nèi)還是院外，確定患者死亡的日期基本上沒有困難侈玄。如果研究結(jié)果顯示生存有小幅度提高婉刀，就可認(rèn)為是有意義的直接臨床獲益證據(jù)。
缺點(diǎn)也是有的拗馒，大型試驗隨訪期較長路星，所以在 臨床試驗中常常會用到 5 年生存率溯街，即——某種腫瘤經(jīng)過各種綜合治療后诱桂，生存五年以上的患者比例洋丐。
腫瘤患者治療后，一部分復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移挥等、一部分死亡友绝，一部分生存。80% 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移常發(fā)生在根治術(shù)后 3 年內(nèi)肝劲，10% 左右發(fā)生在 5 年內(nèi)迁客，5 年后再次復(fù)發(fā)概率很低。所以以 5 年為節(jié)點(diǎn)辞槐，這是有一定科學(xué)性的掷漱。當(dāng)然，也有用三年生存率和十年生存率表示療效的榄檬。
除了 OS 外卜范，其余的終點(diǎn)都是要基于腫瘤測量的。不同的腫瘤試驗鹿榜，腫瘤測量的精確性有較大差異海雪，這就要求研究者充分評估獲益和偏倚。藥物上市申請時如果采用基于腫瘤測量的臨床試驗終點(diǎn)作為有效性的唯一證據(jù)舱殿，那么通常應(yīng)提供來自第二個試驗得到的確鑿證據(jù)奥裸。
客觀緩解率（ Objective Response Rate，ORR）
定義為：腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時限要求的患者比例沪袭，為完全緩解和部分緩解比例之和湾宙。
緩解期通常是指從開始出現(xiàn)療效直至證實出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的這段時間。ORR 是一種直接衡量藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)冈绊，在單臂試驗中進(jìn)行評價创倔。
ORR 的緩解標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在試驗開始前的方案中提前定義，評估內(nèi)容包括緩解程度焚碌、緩解持續(xù)時間以及完全緩解率（沒有可測量到的腫瘤）畦攘，不包括疾病穩(wěn)定——腫瘤縮小是直接療效，疾病穩(wěn)定是疾病的自然進(jìn)程十电。
無進(jìn)展生存期（progression-free survival知押，PFS）
定義為：從隨機(jī)化開始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展或（因任何原因）死亡之間的時間
與 OS 相比，增加了「發(fā)生惡化」這一節(jié)點(diǎn)鹃骂，而「發(fā)生惡化」往往早于死亡台盯，所以 PFS 常常短于 OS，卻也能在 OS 之前被評價畏线，因而隨訪時間短一些静盅。PFS 的改善包括了「未惡化」和「未死亡」，即間接和直接地反映了臨床獲益寝殴，它取決于新治療與現(xiàn)治療的療效 / 風(fēng)險蒿叠。
而正因為增加了「發(fā)生惡化」這一節(jié)點(diǎn)明垢，而不同腫瘤進(jìn)展的定義不同，不同研究在判斷腫瘤進(jìn)展時容易產(chǎn)生偏倚市咽。因此痊银，在臨床試驗設(shè)計中，「腫瘤進(jìn)展」的標(biāo)準(zhǔn)必須要進(jìn)行明確的定義施绎，還包括 PFS 的評估溯革、觀察、分析方法谷醉，隨訪和影像學(xué)評價必須是均衡的致稀，最好有一個由影像學(xué)專家和臨床專家組成的處于盲態(tài)的獨(dú)立裁定小組進(jìn)行。
PFS 包括死亡俱尼，更好地反映了藥物毒副作用豺裆，因此與 OS 有更好的相關(guān)性。然而号显，如果評估 PFS 的過程中臭猜，發(fā)現(xiàn)大部分患者不是死于腫瘤，而是其他疾病押蚤，這時勢必 PFS 會有很大偏倚蔑歌。此時就不得不說與 PFS 類似的另一個評估指標(biāo)——TTP。
疾病進(jìn)展時間（time to progress揽碘，TTP）
定義為：從隨機(jī)化開始到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展或（進(jìn)展前）死亡之間的時間
TTP 主要記錄疾病「惡化」次屠，不包括「死亡」，考慮的是腫瘤活性雳刺，因而當(dāng)多數(shù)死亡事件與腫瘤無關(guān)劫灶，TTP 是一個可被接受的終點(diǎn)。此外掖桦，如果多重治療本昏，存在交叉療效——TTP 的差異不會被第二種治療所掩蓋。
TTP 與 PFS 一樣枪汪，評估所需樣本量小涌穆，隨訪時間短于 OS。
存在的問題就是雀久，如果受試者在惡化前就已經(jīng)死亡宿稀，那么一定觀察不到他的 TTP，這時記錄的 TTP 是不完整的赖捌，統(tǒng)計學(xué)上叫做 censoring（刪失）祝沸，這對于缺失數(shù)據(jù)的處理和數(shù)據(jù)的截止時間決定比較困難。
此外，由于多數(shù)臨床試驗不是雙盲設(shè)計罩锐，這就會將偏倚引入 TTP 的決策中奉狈。而患者的隨訪存在難度：需要確定所有部位的病變，隨訪時間和間隔不同唯欣，TTP 就會存在差異，而多大的差異才能決定臨床意義難以確定搬味。
可見境氢，TTP 在預(yù)測臨床獲益差于 PFS，存在多個問題碰纬，而且還也需要對「進(jìn)展」進(jìn)行明確的定義和評估萍聊。
無病生存期（Disease-free survival，DFS）
定義為：從隨機(jī)化開始至疾病復(fù)發(fā)或（因任何原因）死亡之間的時間
DFS 最常用于根治性手術(shù)或放療后的輔助治療的研究悦析，目前是乳腺癌輔助性激素治療寿桨、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳腺癌的輔助化療的主要審批基礎(chǔ)强戴。
疾病復(fù)發(fā)就需要認(rèn)真的隨訪亭螟，而記錄同樣比較困難，且腫瘤患者常有合并癥容易干擾 DFS 的判斷骑歹。當(dāng)患者死于院外時预烙，沒有預(yù)先記錄腫瘤進(jìn)展情況，此時又往往不能尸檢道媚，無法確定復(fù)發(fā)情況扁掸。
治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）
定義為：由隨機(jī)化開始至「退出試驗」最域，退出原因可能是患者拒絕谴分、疾病進(jìn)展、患者死亡镀脂、不良事件等牺蹄。
由于不單單展現(xiàn)藥物療效，因而不建議用于療效確認(rèn)性試驗薄翅。TTF 的本質(zhì)是一具有綜合特性的指標(biāo)钞馁，所以，可造成為了達(dá)到毒性的降低匿刮，而潛在影響了預(yù)期療效的產(chǎn)生僧凰。
作者：為你寫實
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