兩款CAR-T在中國的上市刻剥，讓2021年成為中國細(xì)胞藥品元年育灸。
這一年腻窒，普羅大眾在討論120萬一劑(第二款129萬）的CAR-T，討論最難治的病是窮病磅崭。而專業(yè)人士儿子，更多在討論CAR-T的治療譜，討論CAR-T的不足和前景砸喻。
CAR-T療法已經(jīng)成為廣為業(yè)界所熟知的血液腫瘤免疫療法柔逼，但最令業(yè)界一籌莫展還是實體瘤了蒋譬。據(jù)統(tǒng)計，世界上90%的癌癥都是實體腫瘤愉适，只有10%是血液癌癥犯助。毫無疑問的是，CAR-T治療在實體瘤方面的束手無策维咸，讓TCR-T走向攻克實體瘤的前臺剂买。
我們首先來看看幾個實際的例子
2021年ASCO大會上，Adaptimmune宣布癌蓖，他們的TCR-T細(xì)胞療法Ⅱ期開放試驗治療29名晚期滑膜肉瘤瞬哼，總體緩解率為41.4%（n=12/29），其中2例完全緩解（CR）费坊、10例部分緩解(PR)倒槐、13例疾病穩(wěn)定和4例疾病進展，疾病控制率為86.2%（n=25/29）附井。該公司宣布該藥明年有望上市。
2021年10月两残，Immatics公司宣布永毅，他們的TCR-T細(xì)胞療法，在劑量遞增臨床試驗的早期階段就顯示出抗癌活性人弓。在包括非小細(xì)胞肺癌沼死、頭頸癌、黑色素瘤崔赌、卵巢癌和滑膜肉瘤等癌癥在內(nèi)意蛀，16例患者中有15例（94%）實現(xiàn)了疾病控制，14例患者（88%）觀察到腫瘤縮小健芭。研究人員還觀察到县钥，所有患者體內(nèi)都有穩(wěn)健的T細(xì)胞植入，在可評估的接受治療中活檢的患者體內(nèi)慈迈，TCR-T細(xì)胞也有腫瘤浸潤若贮。
2020年國際肝病大會（ILC）上，首個抗肝癌TCR-T療法痒留，9名肝癌患者中1例患者CR（完全緩解）谴麦，所有患者AFP水平均下降！
2020年ASCO大會伸头，美國MD安德森癌癥中心公布了新型過繼性T細(xì)胞療法匾效，針對38名臨床上可以說是沒有任何標(biāo)準(zhǔn)治療方案的極晚期患者，包括惡性程度極高的滑膜肉瘤恤磷、卵巢癌面哼、頭頸癌野宜、胃癌、粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤精绎、非小細(xì)胞肺癌速缨、膀胱癌、食道癌和黑色素瘤代乃。試驗結(jié)果顯示旬牲，這些患者在接受細(xì)胞治療后，產(chǎn)生了強烈的響應(yīng)搁吓。9例患者（23.7％）病情緩解或腫瘤縮小原茅，18例患者（47.4％）病情穩(wěn)定。
特別是其中一位67歲的男性晚期滑膜肉瘤患者堕仔，接受細(xì)胞治療12周后擂橘，最大的腫瘤病灶（155mm）縮小了45%，隨著進一步的治療摩骨，腫瘤縮小了71%通贞。
那么，什么是CAR-T和TCR-T呢恼五？
作為非常非常重要的過繼性T細(xì)胞治療的兩個方向昌罩，CAR-T和TCR-T有著明顯的區(qū)別。
TCR是一種T細(xì)胞特異性受體灾馒，通過自然產(chǎn)生的T細(xì)胞來識別抗原茎用，而CAR是一種人工嵌合受體，結(jié)合抗原結(jié)合和T細(xì)胞激活功能睬罗。兩者的典型區(qū)別轨功，TCR需要MHC的表達(dá)，而CAR不需要容达。
但是古涧，CAR只與細(xì)胞表面抗原結(jié)合，而TCR可以識別所有類型的腫瘤特異性蛋白董饰，這類蛋白包括CEA蒿褂，Her-2，CD19卒暂，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1等等啄栓，這些在細(xì)胞內(nèi)外的蛋白質(zhì)顯著增加了潛在的肽靶點的數(shù)量。
打個比方也祠，CAR-T是把T細(xì)胞的狼牙棒換成了一把利劍昙楚，它把T細(xì)胞上TCR的“頭”直接換成一個特異性的抗體。這樣就可以讓T細(xì)胞就在抗體的指引下直接攻擊癌細(xì)胞诈嘿。那么TCR-T就是將原來的狼牙棒給武裝起來堪旧，讓他更尖更硬更銳削葱。讓軟下來的狼牙棒通過基因修飾的辦法能重整旗鼓，殺傷癌細(xì)胞淳梦。
相較于CAR-T療法析砸，TCR-T療法在實體瘤治療領(lǐng)域更具優(yōu)勢。在實體瘤的治療中爆袍，TCR-T取得了優(yōu)于CAR-T的治療效果首繁，當(dāng)TCR-T與CAR-T同時對實體瘤發(fā)起攻擊，CAR-T通常會在腫瘤外層附著而不向內(nèi)部滲透陨囊，有效率較低弦疮。TCR-T由于本身就在人體內(nèi)自然表達(dá)，完全人源化蜘醋，所以不會引起機體的免疫排斥胁塞。同時，TCR-T細(xì)胞具有免疫記憶功能压语，可以在體內(nèi)存活較長時間啸罢。就CAR-T而言，部分人為的基因改造在客觀上也會消耗縮短CAR-T存活時間胎食，影響治療結(jié)果伺糠。預(yù)計將進一步推動TCR-T療法市場增長。
在NIH上注冊的1007項免疫細(xì)胞臨床試驗中斥季，其中CAR-T療法為774項，TCR-T是153項累驮，其他還有80多項試驗包括CIK細(xì)胞(細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞)酣倾、NK細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞)等。
進一步談?wù)凾細(xì)胞和TCR
T細(xì)胞是我們細(xì)胞免疫中最重要的一類細(xì)胞谤专，之所以被稱為T細(xì)胞是因為它們成熟和分化的過程是在胸腺（Thymus）里完成的躁锡。
T細(xì)胞很像我們身體的“紀(jì)委”。它們在肌體內(nèi)巡邏時置侍，不斷地和各種細(xì)胞進行“親密”接觸映之，以檢查細(xì)胞是否正常。
而這種接觸和檢查工作主要是通過一種稱之為“T細(xì)胞受體”來進行的蜡坊，TCR就是T細(xì)胞受體T cell receptor的英文簡稱杠输。
如果T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其中有變異的蛋白片段，就可能對細(xì)胞發(fā)起進攻秕衙，摧毀變異的細(xì)胞蠢甲。這也就是我們免疫系統(tǒng)如何能夠長期保持我們無癌生活的主要原因。
癌癥發(fā)生說明我們的T細(xì)胞已經(jīng)失去了識別癌細(xì)胞以及摧毀癌細(xì)胞的能力据忘。而提高T細(xì)胞識別能力的關(guān)鍵就在于改進“T細(xì)胞受體”鹦牛。
TCR-T療法現(xiàn)在發(fā)展如何
TCR-T療法搞糕，就是指通過向T細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體，來提高特異性識別腫瘤相關(guān)抗原的TCR的親和力和免疫細(xì)胞的戰(zhàn)斗力曼追，使T淋巴細(xì)胞能夠重新高效的識別靶細(xì)胞窍仰，在體內(nèi)發(fā)揮較強的抗腫瘤免疫效應(yīng)。
TCR-T療法不僅能像化學(xué)治療一樣快速殺滅腫瘤礼殊，還可以避免疫苗和T淋巴細(xì)胞檢查點療法的延遲效應(yīng)驹吮。
最早的TCR-T臨床研究早自2004年就已在臨床試驗中注冊，但道阻且艱膏燕，中間也經(jīng)歷了2009年TCR-T試驗在結(jié)直腸癌中的失敗以及2011年兩個針對MAGE-A3的TCR-TS在實體瘤的失敗钥屈。
就目前注冊的臨床試驗而言，TCR-T所有已登記的臨床研究都處于一期或二期坝辫，主要針對實體腫瘤篷就，而不是血液腫瘤。最常見的是黑色素瘤(13%)近忙，其次是胃腸道癌(13%)竭业、肺癌(8%)和幾乎所有其他實體腫瘤。
TCR-T最常見的靶點是CTA(47%)和其他TAA(25%)及舍，癌病毒抗原占16%(HPV 9例未辆，HBV 4例，EBV 3例锯玛，MCV 1例)
我們在利用TCR-T治療中還有什么挑戰(zhàn)咐柜？
前面講了TCR-T在實體瘤上已取得一些進展，但是我們依然不能忽視TCR-T的現(xiàn)實困難攘残，只有突破這些障礙拙友，未來攻克腫瘤才更有希望。
靶點選擇和優(yōu)化：這是TCR治療永恒的一個挑戰(zhàn)歼郭，就是要解決TCR對腫瘤靶點的親和力遗契，另外TCR- T對回輸數(shù)量的要求也更大。
腫瘤逃逸和抑制T細(xì)胞活化：TCR-T的活化依賴MHC-I類分子將腫瘤抗原呈遞給TCR-T病曾，但在腫瘤細(xì)胞中MHC常常表達(dá)下調(diào)或完全喪失牍蜂，這時TCR-T就束手無策了，另外腫瘤還會抑制T細(xì)胞活化泰涂，這點也是TCR-T要提高臨床療效必須解決的問題鲫竞。
個性化：由于人群中MHC的多樣性，而TCR-T對腫瘤細(xì)胞的靶向殺傷需要MHC分子负敏，因此TCR-T療法無法研發(fā)出通用型TCR-T贡茅，患者費用會比較高這點也會限制了TCR-T的使用。
科學(xué)家們目前正在嘗試各種新型開發(fā)策略，以增強過繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞的持久性和擴展顶考，從而增強TCR-T的治療效果赁还，包括改善體外培養(yǎng)條件、對T細(xì)胞的遺傳修飾驹沿、患者預(yù)處理和協(xié)同治療艘策。
全球角逐TCR-T
目前，中國發(fā)起的CAR-T臨床試驗已經(jīng)超過美國渊季，而TCR-T的領(lǐng)域還是奮起直追朋蔫，如下圖。
《癌癥通訊》(Cancer Letters)上公布了我國前幾年的癌癥患病率為556/10萬人却汉，以30萬人民幣費用驯妄，10%的治療比例估算，中國CAR-T/TCR-T療法的潛在市場空間超過2000億元人民幣合砂。
對于TCR-T療法青扔，國內(nèi)外已有數(shù)家企業(yè)布局研發(fā)，國外的領(lǐng)先企業(yè)有Adaptimmune翩伪、?Immuncore微猖、Medigene、?Lion TCR缘屹、TCR2 Therapeutics凛剥、RootPath、Kite Pharma轻姿。國內(nèi)的領(lǐng)先企業(yè)包括香雪制藥（香雪精準(zhǔn)）犁珠、恒瑞源正、優(yōu)瑞科互亮、藥明巨諾盲憎、深圳因諾免疫、深圳賓德生物胳挎、可瑞生物等。
總之溺森，TCR-T細(xì)胞治療已經(jīng)得到迅速發(fā)展慕爬，并且已經(jīng)成為對付各種癌癥，特別是針對實體腫瘤的一種很有前途的策略屏积。
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