隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類(lèi)對(duì)癌癥以及自身免疫系統(tǒng)的認(rèn)知愈漸加深惫霸，科學(xué)家們也意識(shí)到免疫系統(tǒng)才是對(duì)抗腫瘤最鋒利的武器猫缭。得益于此，近年來(lái)壹店，腫瘤免疫療法蓬勃發(fā)展猜丹，為廣大癌癥患者帶來(lái)了新的希望，在這之中茫打，CAR-T 細(xì)胞療法無(wú)疑是最閃亮的明星居触。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這種前沿癌癥治療方法就是收集腫瘤患者的 T 細(xì)胞并對(duì)其進(jìn)行基因工程重新編程老赤，然后再把它們輸送回患者體內(nèi)轮洋，這些改造后的 CAR-T 細(xì)胞就會(huì)精準(zhǔn)地摧毀癌細(xì)胞，讓患者重獲新生抬旺。
但遺憾的是弊予，雖然這種方法對(duì)白血病、淋巴瘤等血液類(lèi)癌癥效果顯著开财，但在治療實(shí)體瘤方面卻難有突破汉柒。因此，如何將 CAR-T 細(xì)胞療法應(yīng)用于實(shí)體瘤治療是一個(gè)亟待解決的難題责鳍。
近日碾褂，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Nature?上發(fā)表了題為：CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours?的研究論文。
該研究通過(guò)CRISPR全基因組篩選發(fā)現(xiàn)历葛，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中正塌，γ-干擾素受體（IFNγR）信號(hào)通路是 CAR-T 細(xì)胞充分粘附所必需的，該基因的缺失將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì) CAR-T 細(xì)胞的殺傷更具耐藥性。
這些研究結(jié)果表明乓诽，增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的結(jié)合相互作用可能會(huì)改善實(shí)體腫瘤的治療效果帜羊。
如今，CAR-T 細(xì)胞療法已經(jīng)改變了白血病鸠天、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等血液惡性腫瘤的治療格局讼育，但是到目前為止，該療法對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等實(shí)體腫瘤的療效仍十分有限稠集，甚至完全不起作用奶段。
哈佛醫(yī)學(xué)院副教授、麻省總醫(yī)院癌癥中心細(xì)胞免疫治療主任?Marcela Maus?認(rèn)為巍杈，除了實(shí)體腫瘤的抑制性腫瘤微環(huán)境之外忧饭，可能存在細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制，使實(shí)體腫瘤細(xì)胞對(duì) CAR-T 細(xì)胞殺傷更具抵抗力筷畦。
在這篇最新論文中，研究團(tuán)隊(duì)在人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中進(jìn)行了 CRISPR 全基因組篩選刺洒，以確定哪些基因的缺失會(huì)對(duì) CAR-T 細(xì)胞的殺傷產(chǎn)生抗性鳖宾。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，IFNγR?信號(hào)通路的基因表達(dá)缺失（IFNGR1逆航、JAK1鼎文、JAK2）使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤更能抵御 CAR-T 細(xì)胞的殺傷作用。
這是一個(gè)很令人意外的發(fā)現(xiàn)因俐，因?yàn)樵谥暗难芯繑?shù)據(jù)表明拇惋，IFNγ 對(duì)于 CAR-T 細(xì)胞在血液類(lèi)腫瘤中的功效并不重要。
緊接著抹剩，研究團(tuán)隊(duì)又在腫瘤皮下異種移植模型中驗(yàn)證了敲除這些基因在動(dòng)物體內(nèi)對(duì) CAR-T 細(xì)胞殺傷能力的影響撑帖。與體外實(shí)驗(yàn)相似，IFNGR1澳眷、JAK1 和 JAK2 輯因敲除的腫瘤對(duì) CAR-T 細(xì)胞表現(xiàn)出相同的耐藥性胡嘿。
通過(guò)轉(zhuǎn)錄譜分析，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)缺乏 IFNγR 信號(hào)通路的的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在暴露于 CAR-T 細(xì)胞后钳踊，其細(xì)胞黏附通路表達(dá)降低衷敌。也就是說(shuō)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等實(shí)體腫瘤中拓瞪，IFNγR 信號(hào)通路是 CAR-T 細(xì)胞充分粘附所必需的缴罗，當(dāng)這一通路受阻或缺失時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致實(shí)體腫瘤對(duì) CAR-T 細(xì)胞療法的耐藥性祭埂。
總而言之面氓，這項(xiàng)研究表明，血液類(lèi)腫瘤和實(shí)體腫瘤與 CAR-T 細(xì)胞的相互作用是通過(guò)不同的細(xì)胞通路介導(dǎo)的，對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤而言侧但，IFNγR 信號(hào)通路對(duì) CAR-T 細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞上粘附是十分關(guān)鍵的矢空，同時(shí)也可能是實(shí)體腫瘤對(duì) CAR-T 細(xì)胞療法具有耐藥性的重要原因。
這也提示我們屁药，可以通過(guò)增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的結(jié)合相互作用來(lái)改善 CAR-T 細(xì)胞療法在實(shí)體腫瘤中的反應(yīng)，從而解除這一腫瘤免疫療法在治療實(shí)體瘤時(shí)的“枷鎖”柏锄，為廣大癌癥患者帶來(lái)新的希望酿箭。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04585-5
