Cancer Cell | 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞影響轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后
圖靈基因?圖靈基因?2022-06-13 07:03?發(fā)表于江蘇
收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制
免疫療法可以釋放免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥弊予，但并非對(duì)所有患者都有效衔憨，新報(bào)告的研究可能有助于解釋其原因。這項(xiàng)由Weill Cornell Medicine的一個(gè)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的研究表明盖腿，T淋巴細(xì)胞免疫細(xì)胞浸潤(rùn)惡性腫瘤的基因程序，以及這些T細(xì)胞隨后遵循的發(fā)育路徑，可能會(huì)影響它們對(duì)免疫治療的反應(yīng)定续，并預(yù)測(cè)患者的總體生存率谍咆。
研究人員分析了數(shù)千份人類(lèi)腫瘤樣本，以及許多數(shù)據(jù)集和腫瘤類(lèi)型中的單個(gè)人類(lèi)T細(xì)胞香罐，并將其與許多T細(xì)胞對(duì)感染卧波、癌癥和疫苗（包括人類(lèi)疫苗）的反應(yīng)模型進(jìn)行了比較矾利。他們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞要么陷入早期激活狀態(tài)咨察，要么發(fā)展成記憶細(xì)胞，這些細(xì)胞通過(guò)當(dāng)前的免疫治療方法得以擴(kuò)展呕臂。
該研究結(jié)果推翻了黑色素瘤中普遍存在的免疫反應(yīng)模式旦签，并指出了不同治療方法的潛力查坪。“T細(xì)胞的行為方式并不單一宁炫，但我們可以了解它們的行為偿曙，并以一種可以預(yù)測(cè)患者預(yù)后和總體生存率的方式對(duì)其進(jìn)行建模「岢玻”Weill Cornell Medicine皮膚病學(xué)和微生物學(xué)及免疫學(xué)皮膚病學(xué)副教授望忆、紐約長(zhǎng)老會(huì)/ Weill Cornell醫(yī)學(xué)中心黑色素瘤患者執(zhí)業(yè)皮膚科醫(yī)生Niroshana Anandasabapathy醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。Anandasabapathy是該團(tuán)隊(duì)研究的資深作者竿秆，該研究發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上启摄，標(biāo)題為“An activation to memory differentiation trajectory of tumor-infiltrating lymphocytes informs metastatic melanoma outcomes”。
科學(xué)家們?cè)缇椭烙母郑庖呦到y(tǒng)可以自行檢測(cè)和消除腫瘤細(xì)胞歉备，但這個(gè)過(guò)程有時(shí)會(huì)發(fā)生故障，導(dǎo)致癌癥的發(fā)展匪燕。先前的數(shù)據(jù)似乎支持這樣一種理論蕾羊，即一旦腫瘤形成，進(jìn)入腫瘤的T淋巴細(xì)胞就會(huì)不斷地看到腫瘤蛋白并對(duì)其做出反應(yīng)帽驯，直到它們筋疲力盡而無(wú)法攻擊癌細(xì)胞龟再。這一理論被用來(lái)解釋一種名為免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的療法的成功，該療法利用細(xì)胞信號(hào)來(lái)改善T細(xì)胞反應(yīng)尼变，重新喚醒T細(xì)胞攻擊和消除腫瘤的能力吸申。
然而，一些患者的腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷沒(méi)有反應(yīng)享甸，作者指出截碴，需要對(duì)這些腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）進(jìn)行更好的分類(lèi)和深入了解。他們寫(xiě)道：“鑒于免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)并不是耗盡的T細(xì)胞所獨(dú)有的蛉威，而且表達(dá)檢查點(diǎn)的TIL也并非完全功能失調(diào)日丹，因此基于免疫檢查點(diǎn)的TIL表征可能不足以捕捉TIL狀態(tài)或分化。更準(zhǔn)確地了解人類(lèi)T細(xì)胞如何在腫瘤微環(huán)境（TME）中分化蚯嫌，可以更好地制定策略哲虾，通過(guò)干預(yù)TIL的形成和分化丙躏，使無(wú)反應(yīng)的患者對(duì)ICB敏感∈眨”
為了幫助找出ICB對(duì)某些患者不起作用的原因晒旅，研究人員查看了更大的數(shù)據(jù)集，并比以前的研究更廣泛地分析了它們汪诉》狭担“我們想采用一種完全不可知論的方法來(lái)試圖了解T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境時(shí)會(huì)發(fā)生什么——這是一種非常簡(jiǎn)單、公正的方法扒寄∮愎模”Anandasabapathy說(shuō)。Anandasabapathy同時(shí)也是Sandra and Edward Meyer癌癥中心以及Englander精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究所的成員该编。
“在這里迄本，我們使用了一種綜合方法，使用嚴(yán)格定義的大T細(xì)胞分化狀態(tài)軌跡和來(lái)自許多模型系統(tǒng)的大特征课竣，對(duì)大塊腫瘤和單個(gè)人類(lèi)TIL進(jìn)行系統(tǒng)分類(lèi)嘉赎。”他們解釋說(shuō)于樟，“……我們應(yīng)用先進(jìn)的功能基因組學(xué)公条，使用基準(zhǔn)T細(xì)胞狀態(tài)、全面的T細(xì)胞分化軌跡隔披、人類(lèi)和小鼠疫苗反應(yīng)以及其他人類(lèi)TIL赃份，對(duì)9000例人類(lèi)腫瘤和多個(gè)單細(xì)胞測(cè)序集進(jìn)行了研究寂拆∩菝祝”
通過(guò)使用包含大量遺傳標(biāo)記的大型程序和多種同時(shí)的基因組策略來(lái)對(duì)細(xì)胞命運(yùn)進(jìn)行分類(lèi)，Anandasabapathy和她的合作者能夠?qū)δ[瘤中的T細(xì)胞進(jìn)行重新分類(lèi)纠永，并更好地模擬它們的發(fā)育過(guò)程鬓长。結(jié)果表明，浸潤(rùn)性T細(xì)胞在每個(gè)腫瘤中的命運(yùn)并不完全相同尝江。與標(biāo)準(zhǔn)觀點(diǎn)不同的是涉波，除了早期激活和轉(zhuǎn)換為內(nèi)存之外，問(wèn)題可能是“啟動(dòng)失敗”炭序，而不是耗盡啤覆。“我們的發(fā)現(xiàn)指向了一個(gè)修正的TIL分化模型惭聂，其中不良結(jié)果和缺乏ICB反應(yīng)性可能代表TIL從早期激活樣狀態(tài)進(jìn)展失敗和/或持續(xù)記憶生成失敗窗声。”他們寫(xiě)道辜纲，“這些數(shù)據(jù)確定了一種與不良反應(yīng)相關(guān)的激活樣狀態(tài)笨觅，并表明成功的記憶轉(zhuǎn)換拦耐，而不是衰竭復(fù)蘇，是成功抗腫瘤免疫的一個(gè)未被充分認(rèn)識(shí)的方面见剩∩迸矗”
該研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)壽記憶程序的豐富與黑色素瘤患者的總體存活率和對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的成功反應(yīng)密切相關(guān)苍苞」毯玻“單細(xì)胞黑色素瘤CD8+ TIL的軌跡分析還確定了抗PD-1應(yīng)答者中記憶/駐留記憶評(píng)分TIL的比例較高，這擴(kuò)大了治療后的范圍柒啤【牍遥”他們說(shuō)，“相比之下担巩，TIL在早期T細(xì)胞激活方面得分較高方援，但與無(wú)反應(yīng)相關(guān)的衰竭程度不高√伟”
除了預(yù)測(cè)結(jié)果犯戏，研究人員還希望找到改變結(jié)果的方法。例如拳话，在缺乏T細(xì)胞的患者中先匪，讓T細(xì)胞克服其啟動(dòng)失敗并誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)性記憶T細(xì)胞的形成，可能會(huì)使無(wú)反應(yīng)性腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷敏感弃衍⊙椒牵“早期激活停止與典型衰竭的關(guān)鍵區(qū)別表明，首先產(chǎn)生并促進(jìn)持久性T細(xì)胞記憶的系列療法可能會(huì)補(bǔ)充黑色素瘤中的aPD-1阻斷镜盯“度梗”作者說(shuō)，“未來(lái)的工作將測(cè)試能夠在組織和腫瘤中同時(shí)實(shí)現(xiàn)記憶轉(zhuǎn)換和保留的變量速缆，并模擬治療藥物策略降允，以促進(jìn)這些環(huán)境中的持久記憶表型∫彰樱”
雖然目前的研究集中在惡性黑色素瘤上剧董，但科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，類(lèi)似的現(xiàn)象可能是患者T細(xì)胞對(duì)其他類(lèi)型癌癥（包括腎癌破停、膀胱癌翅楼、前列腺癌和肝癌）反應(yīng)差異的基礎(chǔ)。
“這項(xiàng)研究的力量實(shí)際上在于開(kāi)辟了新的發(fā)現(xiàn)途徑真慢，并提出了更合理的治療方法毅臊。”第一作者晤碘、Weill Cornell醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院Anandasabapathy?實(shí)驗(yàn)室的博士生?Abhinav Jaiswal?說(shuō)褂微。
