1、預(yù)測治療效果
CAR-T細(xì)胞療法涉及細(xì)胞活動的三個(gè)階段:擴(kuò)張、收縮和衰退翁逞。細(xì)胞擴(kuò)增的數(shù)量和接受治療的程度因患者而異总珠,會影響治療的效果以及他們可能遇到的任何副作用屏鳍。研究人員使用來自不同CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的數(shù)據(jù)創(chuàng)建了一個(gè)數(shù)學(xué)模型,可以幫助醫(yī)生了解T細(xì)胞如何對腫瘤作出反應(yīng)局服。
研究人員發(fā)現(xiàn)钓瞭,記憶細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞的差異是影響治療效果的主要因素。通過觀察T細(xì)胞如何應(yīng)對病毒感染淫奔,可以更多地了解它們在CAR-T細(xì)胞療法中的表現(xiàn)山涡。當(dāng)T細(xì)胞遇到病毒時(shí),它們會繁殖并成為可以殺死受感染細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞唆迁。清除工作完成后鸭丛,其中一些細(xì)胞會變成記憶細(xì)胞,可以記住病毒并在病毒卷土重來時(shí)迅速做出反應(yīng)唐责。然而系吩,如果感染沒有消失,細(xì)胞就會耗竭妒蔚,失去抵抗病毒的能力穿挨。
研究人員認(rèn)為在CAR-T細(xì)胞治療期間可能也發(fā)生了類似的事情。他們使用一個(gè)數(shù)學(xué)模型進(jìn)行了檢驗(yàn)肴盏。該模型顯示了CAR-T細(xì)胞如何根據(jù)它們對治療中抗原的反應(yīng)在不同狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換科盛。通過分析臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和RNA測序,研究人員發(fā)現(xiàn)某些CAR-T細(xì)胞類型的效力和增殖差異是決定治療效果和患者暴露程度的主要因素菜皂。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)贞绵,這個(gè)模型可以根據(jù)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品中的遺傳信息來預(yù)測治療結(jié)果,而且比傳統(tǒng)分析T細(xì)胞的方法更準(zhǔn)確恍飘。
2榨崩、耐藥機(jī)制新見解
CD19-CAR T細(xì)胞療法的耐藥機(jī)制可歸因于多種因素,包括腫瘤細(xì)胞章母、微環(huán)境母蛛、CAR T細(xì)胞和其它天然免疫細(xì)胞。
為了更好地理解這些因素乳怎,研究人員開發(fā)了一種稱為STEP的綜合方法彩郊,以同時(shí)分析涉及治療反應(yīng)和耐藥性的不同細(xì)胞區(qū)室。他們對接受CD19-CAR T細(xì)胞治療的兩個(gè)獨(dú)立淋巴瘤患者隊(duì)列進(jìn)行了分析,包括測量循環(huán)腫瘤DNA秫逝、游離CD19-CAR核酸分子水平等恕出。
研究人員發(fā)現(xiàn),循環(huán)腫瘤DNA水平可能與患者治療效果和預(yù)后有關(guān)违帆。也就是說浙巫,如果患者治療前體內(nèi)循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)水平較高的,那么刷后,治療后的無病生存期(即無復(fù)發(fā)和無進(jìn)展)可能較短狈醉,即預(yù)后較差。他們還發(fā)現(xiàn)惠险,通過檢測血液中的游離CD19-CAR核酸分子苗傅,可以追蹤患者在接受CAR T細(xì)胞輸注治療后的CAR T細(xì)胞活動。此外班巩,CD19-CAR片段的水平與輸注后早期細(xì)胞外游離的T細(xì)胞受體水平有關(guān)渣慕。因此,測量循環(huán)腫瘤DNA和CD19-CAR片段水平可以預(yù)測CD19-CAR T細(xì)胞治療后的長期反應(yīng)抱慌。
在研究腫瘤細(xì)胞與CAR T細(xì)胞之間的潛在的相互作用過程中逊桦,研究人員發(fā)現(xiàn)一些突變與CAR T細(xì)胞擴(kuò)增程度相關(guān)。有的突變可能導(dǎo)致CAR T細(xì)胞擴(kuò)增較快抑进,而有的則可能導(dǎo)致CAR T細(xì)胞擴(kuò)增較慢强经。 當(dāng)腫瘤中有許多CD19-CART細(xì)胞滲透時(shí),腫瘤內(nèi)的基因表現(xiàn)出與T細(xì)胞功能衰竭和炎癥反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)的特征寺渗。這表明高水平浸潤性的CD19-CAR T細(xì)胞可能會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)匿情,從而引起炎癥和T細(xì)胞功能的受損。
研究還發(fā)現(xiàn)信殊,對于CD19-CAR T細(xì)胞療法的免疫逃避并沒有一個(gè)統(tǒng)一的機(jī)制炬称。預(yù)防CD19-CAR T細(xì)胞治療后的復(fù)發(fā)很可能需要個(gè)性化的藥物治療方法。
3涡拘、全腫瘤裂解物疫苗
樹突狀細(xì)胞(DC)疫苗是一種結(jié)合其它治療手段使用的癌癥治療方法玲躯。醫(yī)生提取患者血液中的樹突狀細(xì)胞,加入腫瘤抗原以激活免疫系統(tǒng)對抗癌癥鳄乏。盡管這種治療已被證明是安全有效的跷车,但仍有待改進(jìn)。
為改善治療效果橱野,研究人員采用了全腫瘤裂解物(WTL)制作疫苗朽缴,全腫瘤裂解物包含所有癌癥抗原,這意味著無需識別特定抗原仲吏。在黑色素瘤不铆、肺癌和卵巢癌三種腫瘤模型的研究中蝌焚,WTL-DC疫苗的效果優(yōu)于選定新抗原肽的DC疫苗裹唆。
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)誓斥,肽與免疫系統(tǒng)分子結(jié)合的能力和免疫原性影響治療效果。研究人員評估了WTL-DC疫苗在患有不同類型腫瘤的小鼠中的效果许帐,結(jié)果顯示疫苗能減緩腫瘤生長劳坑。
接下來,研究人員把重點(diǎn)放在肺癌模型上成畦,比較了WTL-DC疫苗和新抗原肽DC的有效性距芬。通過計(jì)算機(jī)模擬、實(shí)驗(yàn)室測試和活體實(shí)驗(yàn)循帐,篩選出最有效的肽框仔。結(jié)果表明,WTL疫苗在控制腫瘤生長方面比使用新抗原的肽疫苗(僅基于電子計(jì)算機(jī)的肽-MHC結(jié)合親和力預(yù)測)更有效拄养。
4离斩、AI輔助分析新靶點(diǎn)
科學(xué)家們一直在嘗試使用CAR-T細(xì)胞療法來治療急性髓性白血病(下文簡稱白血脖衲洹)跛梗。然而,因?yàn)榘┘?xì)胞上沒有T細(xì)胞可以識別的特定靶點(diǎn)棋弥,治療效果不佳核偿。
來自慕尼黑大學(xué)醫(yī)院和慕尼黑人工智能研究所的研究人員進(jìn)行了跨學(xué)科合作,攜手尋找白血病癌細(xì)胞上的特定分子顽染。這些分子只存在于癌細(xì)胞表面漾岳,而不出現(xiàn)在健康細(xì)胞表面,因此使用CAR-T細(xì)胞靶向這些分子時(shí)粉寞,能夠有效攻擊癌細(xì)胞蝗羊,卻不會對健康細(xì)胞造成損傷。研究人員分析了超過50萬個(gè)單細(xì)胞的表達(dá)數(shù)據(jù)仁锯,并確定了兩種潛在的分子耀找,稱為CSF1R和CD86。
隨后业崖,研究人員在實(shí)驗(yàn)室中生產(chǎn)了靶向這些分子的CAR-T細(xì)胞野芒,并在白血病患者的癌細(xì)胞上進(jìn)行了測試。結(jié)果正如預(yù)想的那樣双炕,新開發(fā)的CAR-T細(xì)胞在體外和體內(nèi)都具有強(qiáng)大而持久的抗腫瘤能力狞悲,可有效對付癌細(xì)胞,但對相關(guān)健康細(xì)胞和組織的毒性最小妇斤。
研究人員計(jì)劃進(jìn)一步開發(fā)CAR-T細(xì)胞的制造工藝摇锋,希望在兩到三年內(nèi)對患者進(jìn)行首次測試丹拯。
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