編者按:?隨著CAR-T細(xì)胞療法的蓬勃發(fā)展，每月都會(huì)出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵(lì)我們的患者——抗癌路上店归，有無(wú)數(shù)的科學(xué)家、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)赂韵，并且不斷取得新的勝利娱节。
Part.1
自噬誘導(dǎo)劑可提高腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性
使用腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的過(guò)繼細(xì)胞療法被證實(shí)在一些癌癥中介導(dǎo)了有效的抗腫瘤反應(yīng)。但是祭示，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞存在功能障礙和衰竭等問(wèn)題肄满，顯著影響了治療的效果。
研究人員評(píng)估了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的自噬水平质涛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)稠歉，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，尤其是耗竭的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的自噬通量明顯受損汇陆。
試驗(yàn)顯示怒炸，亞精胺治療可以恢復(fù)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞自噬通量。由于自噬在調(diào)節(jié)控制T細(xì)胞活化與增殖毡代，以及增殖程序中起核心作用阅羹，研究人員觀察到，亞精胺培養(yǎng)的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞不易衰竭教寂，其抑制性免疫受體PD-1捏鱼、TIM3和LAG-3的表達(dá)水平較低，其增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生的能力更強(qiáng)酪耕，并且還可以保持較高的T細(xì)胞抗原受體儲(chǔ)備多樣性导梆。
在隨后的體內(nèi)外試驗(yàn)中，研究人員證明了亞精胺可以顯著提高腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞對(duì)自體腫瘤細(xì)胞的治療效果迂烁。這一發(fā)現(xiàn)揭示了亞精胺作為一種自噬誘導(dǎo)劑看尼，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的功能障礙和衰竭，并隨后提高腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性盟步，為改善過(guò)繼腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療實(shí)體瘤提供了機(jī)會(huì)藏斩。
Part.2
三方免疫療法治愈免疫原性較差的腫瘤
在腫瘤患者中，經(jīng)常出現(xiàn)多種免疫抑制機(jī)制協(xié)同作用却盘，從而抑制宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)狰域。對(duì)這種免疫原性較差的腫瘤窜觉，聯(lián)合免疫療法有更好的療效，但有效的聯(lián)合免疫療法依賴(lài)于對(duì)腫瘤細(xì)胞抗原的精確了解北专，而許多腫瘤并不表達(dá)抗原，即使表達(dá)旬陡，對(duì)特定患者來(lái)說(shuō)拓颓，這些抗原大多也是未知的。
針對(duì)這一挑戰(zhàn)描孟，研究人員開(kāi)發(fā)了一種通用的聯(lián)合免疫治療方法——三方免疫療法（TRI-IT）驶睦。
第一個(gè)組成部分是由LAKs、CIKs匿醒、Vγ9Vδ2-T細(xì)胞和體外富集的腫瘤特異性T細(xì)胞（CTLs）組成的聯(lián)合細(xì)胞治療產(chǎn)品ACT场航。
第二個(gè)組成部分是全身PD-1檢查點(diǎn)阻斷。
第三個(gè)組成部分是瘤內(nèi)注射針對(duì)TLR3廉羔、TLR7和TLR9的激動(dòng)劑進(jìn)行局部免疫刺激溉痢。
多種癌癥模型試驗(yàn)結(jié)果表明，聯(lián)合細(xì)胞治療產(chǎn)品顯示協(xié)同抗腫瘤作用憋他，通過(guò)與抗PD-1抗體聯(lián)合治療進(jìn)一步增強(qiáng)了協(xié)同抗腫瘤效果孩饼。最引人注目的是，完整的三方免疫療法可以治愈已建立的免疫原性較差的腫瘤竹挡，并通過(guò)誘導(dǎo)廣泛的適應(yīng)性體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)誘導(dǎo)持久的抗腫瘤免疫镀娶。因此，功能性揪罕、適應(yīng)性細(xì)胞和體液以及先天性抗腫瘤免疫應(yīng)答被共同激活梯码，以介導(dǎo)抗腫瘤作用。
總的來(lái)說(shuō)好啰，三方免疫療法是一種新型轩娶、高效、無(wú)毒的聯(lián)合免疫療法坎怪。在這項(xiàng)研究中罢坝，研究人員對(duì)其臨床前的療效（即使是在免疫原性較差的腫瘤中）和作用模式進(jìn)行了全面深入的了解，下一步將是轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)搅窿。
Part.3
BATF缺失增強(qiáng)CAR-T的抗腫瘤活性
CAR-T細(xì)胞療法在治療實(shí)體瘤方面的療效有限嘁酿，原因之一是持續(xù)暴露抗原導(dǎo)致的T細(xì)胞耗竭。
為了更好地理解T細(xì)胞耗竭的分子機(jī)制并確定關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子男应，研究人員建立了體外CAR-T細(xì)胞功能減退模型進(jìn)行候選基因篩選闹司，確定轉(zhuǎn)錄因子BATF是導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞耗竭的重要因素。
BATF結(jié)合并上調(diào)耗竭相關(guān)基因沐飘，同時(shí)調(diào)節(jié)CAR-T細(xì)胞亞型的形成游桩。換言之牲迫，BATF是限制CAR-T細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素，其缺失有可能增強(qiáng)CAR-T對(duì)實(shí)體瘤的抗腫瘤活性借卧。
研究人員通過(guò)多種試驗(yàn)?zāi)Ｐ陀^察到盹憎，干擾BATF可顯著影響六種CAR-T細(xì)胞和小鼠OT-1細(xì)胞的療效。敲除BATF提高了CAR-T細(xì)胞的腫瘤消除能力铐刘，而過(guò)表達(dá)BATF則降低其能力陪每。
從機(jī)制上講，BATF通過(guò)結(jié)合并上調(diào)CAR-T細(xì)胞中的多個(gè)效應(yīng)和記憶相關(guān)基因來(lái)驅(qū)動(dòng)CAR-T細(xì)胞耗竭镰吵。敲除BATF的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出減少的效應(yīng)T細(xì)胞前體部分檩禾，并在體外和體內(nèi)將群體轉(zhuǎn)向更多的中央記憶型T細(xì)胞（圖6和S6），這有助于更好地消除腫瘤疤祭。
Part.4
通過(guò)微波消融增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療效果
復(fù)雜的腫瘤免疫抑制微環(huán)境和缺乏腫瘤特異性靶點(diǎn)阻礙了CAR-T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤治療中的應(yīng)用盼产。
研究人員注意到一種典型的癌基因——AXL，在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞系中高度表達(dá)勺馆，但在正常組織中很少表達(dá)戏售，這表明AXL可能是抗肺癌CAR-T免疫治療的理想靶點(diǎn)。研究人員觀察到草穆，AXL-CAR T細(xì)胞在皮下和肺轉(zhuǎn)移性肺癌異種移植模型中誘導(dǎo)中度腫瘤消退蜈项。
考慮到微波消融療法已廣泛應(yīng)用于治療肺、肝续挟、腎紧卒、骨和軟組織的各種良性和惡性腫瘤，并在刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用诗祸，研究人員猜想跑芳，使用AXL-CAR T免疫治療和微波消融局部治療結(jié)合起來(lái)，可能是治療實(shí)體瘤的新策略直颅。
試驗(yàn)顯示博个，微波消融促進(jìn)了腫瘤模型中AXL-CAR T細(xì)胞的浸潤(rùn)，通過(guò)降低HA功偿、增加血管生成盆佣、降低IFP和緩解缺氧，重塑了非小細(xì)胞肺癌模型中的腫瘤微環(huán)境械荷，增強(qiáng)了體內(nèi)AXL-CAR T細(xì)胞的活化共耍、積累、存活吨瞎、持久性和殺傷能力痹兜。
進(jìn)一步研究表明，微波消融誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)AXL-CAR T細(xì)胞的活化和記憶表型颤诀，并減少其在腫瘤中的耗竭字旭。同時(shí)对湃，微波消融產(chǎn)生的改良腫瘤微環(huán)境重新編程了AXL-CAR T細(xì)胞代謝。與單CAR T細(xì)胞相比遗淳，AXL-CAR T淋巴細(xì)胞增加了線(xiàn)粒體氧化代謝拍柒，降低了糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)。
研究人員表示屈暗，聯(lián)合治療對(duì)人源化免疫活性小鼠有效且安全斤儿，沒(méi)有觀察到小鼠的器官中有明顯損傷，腫瘤和脾臟中的白細(xì)胞百分比也與對(duì)照組沒(méi)有顯著差異恐锦。
這一研究結(jié)果為微波消融和CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療提供了理論依據(jù)，一期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中疆液，以進(jìn)一步評(píng)估AXL-CAR T細(xì)胞在晚期AXL陽(yáng)性肺癌患者中的安全性和有效性（NCT03198052一铅，ClinicalTrials.gov）。
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