Clinical and molecular characteristics of COVID-19 patients with persistent SARS-CoV-2 infection | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-021-23621-y#article-info
影響因子： 12.121PMID：34108465
期刊年卷：Nat Commun 2021 06 09;12(1)
綜合性期刊二區(qū) 綜合性期刊 Q1 3/64
DOI：10.1038/s41467-021-23621-y
摘要
具有持續(xù)性 SARS-CoV-2 感染的 COVID-19 患者的特征尚未得到很好的描述。在這里檀蹋，我們比較了病毒脫落持續(xù)時間長 (LDs) 患者與病毒脫落持續(xù)時間短的患者 (SDs) 和健康供體 (HDs) 患者的臨床和分子特征宪潮。我們發(fā)現(xiàn)幾種細胞因子和趨化因子倾贰，如白細胞介素 (IL)-2水评、腫瘤壞死因子 (TNF) 和淋巴毒素 α (LT-α) 在 LD 中的含量低于 SD浑玛。單細胞 RNA 測序顯示自然殺傷 (NK) 細胞和 CD14 +LDs 中單核細胞減少趾断，而調(diào)節(jié)性 T 細胞增加拒名；此外，LDs 中的 T 和 NK 細胞比 SDs 中的活化更少芋酌。重要的是增显，LDs 中的大多數(shù)細胞顯示核糖體蛋白 (RP) 基因和相關(guān)通路的表達降低，RP 水平與感染持續(xù)時間之間的這種反向相關(guān)性在 103 名獨立患者中得到進一步驗證脐帝。因此同云，我們的結(jié)果表明免疫抑制和低 RP 表達可能與 COVID-19 患者病毒感染的持續(xù)存在有關(guān)。
在此堵腹，我們檢查了 38 個 SD炸站、12 個 LD 和 22 個 HD 中的 48 種血清細胞因子/趨化因子水平。此外秸滴，還收集了來自 3 個 HD武契、9 個 SD 和 5 個 LD 的新鮮 PBMC，并進行了 10x Genomics 單細胞 RNA 測序 (scRNA-seq)荡含，以剖析和比較與持續(xù)病毒感染相關(guān)的潛在變化咒唆。我們發(fā)現(xiàn)幾種細胞因子/趨化因子（IL-2、TNF 和 LT-α）在 LD 中的含量低于 SD释液。單細胞 RNA 測序表明 LD 中的免疫抑制狀態(tài)和低 RP 基因表達全释。此外，我們提供了一個資源來揭示持續(xù)感染 SARS-CoV-2 的 COVID-19 患者的臨床和分子特征误债，這可能對理解和控制 COVID-19 具有重要意義浸船。
結(jié)果
樣本特征
病毒脫落的持續(xù)時間被定義為從發(fā)病直到連續(xù)陰性檢測SARS-CoV的-2 RNA的，具有COVID-19的其他研究一致的間隔19寝蹈，20李命。截至 2020 年 4 月 30 日，共有 12 名非危重 COVID-19 住院患者表現(xiàn)出長時間的病毒脫落（> 45 天）箫老。鑒于 SARS-CoV-2 病毒排出持續(xù)時間的中位數(shù)約為 3 周21封字，我們還收集了 38 名年齡和性別匹配的非危重 COVID-19 住院患者，其病毒排出持續(xù)時間 <21 天以進行比較（補充表 1）耍鬓。所有患者均被確認為中國武漢同濟醫(yī)院實驗室確診的 SARS-CoV-2 感染患者阔籽。LDs 和 SDs 的中位病毒脫落持續(xù)時間分別為 57 天（范圍：45-100 天）和 16 天（范圍：3-21 天）（對數(shù)秩p < 0.0001）（補充表 1）。這些患者的基本人口統(tǒng)計學信息和臨床參數(shù)比較詳見補充表 1. 值得注意的是牲蜀，LDs 和 SDs 在合并癥笆制、全血細胞計數(shù)（白細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)涣达、中性粒細胞計數(shù)在辆、血小板計數(shù)和血紅蛋白）证薇、血液生化（丙氨酸/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶）和凝血功能方面沒有顯著差異（凝血酶原、活化部分凝血活酶時間和 D-二聚體）开缎。此外棕叫，炎癥標志物，如降鈣素原奕删、紅細胞沉降率 (ESR) 和 c 反應蛋白 (CRP)俺泣，已被廣泛報道為發(fā)生嚴重 COVID-19 的高危因素22 , 23 , 24, 在 LD 和 SD 中也具有可比性。因此完残，迫切需要進一步調(diào)查以確定病毒排放持續(xù)時間的新指標和持續(xù)病毒排放的潛在機制伏钠。
SD、LD 和 HD 中的細胞因子
細胞因子是 COVID-19 病理生理學的核心谨设，“細胞因子風暴”被描述為 COVID-19 嚴重程度的一個特征熟掂，這與不良結(jié)果相關(guān)25 , 26。為了進一步闡明與病毒脫落持續(xù)時間相關(guān)的免疫反應扎拣，我們檢查了 38 個 SD赴肚、12 個 LD 和 22 個 HD 中的血清細胞因子/趨化因子水平。有趣的是二蓝，在檢測到的 48 種細胞因子/趨化因子中誉券，與 SD 或 HD 相比，21 種炎性細胞因子/趨化因子在 LD 中的水平最低（圖 1c）刊愚。其中踊跟，血小板衍生生長因子 (PDGF-BB) ( p = 0.000065)、CC 基序配體 5 (CCL5) ( p = 0.00011) 和巨噬細胞遷移抑制因子 (MIF) ( p = 0.00015) 顯示出最顯著的變化（圖 1c和補充圖 1）鸥诽。此外商玫，IL-1β，IL-2牡借，IL-2R拳昌，IL-9，IL-18钠龙，TNF和LT-α地回，其中的上調(diào)促成肺損傷，多器官衰竭俊鱼，并最終導致死亡27，28畅买，29并闲，在 LD 中以較低水平存在（圖 1c）」刃撸總的來說帝火，持續(xù)的病毒脫落與較弱的炎癥反應有關(guān)溜徙，其特征是細胞因子和趨化因子的循環(huán)濃度低。
圖 1：LD 和 SD 中的病毒學犀填、臨床和細胞因子/趨化因子特征
a采用 Kaplan-Meier 方法估計病毒 RNA 的陽性率蠢壹，并應用雙邊對數(shù)秩檢驗評估 LDs（n =12）和 SDs（n =12）中病毒脫落持續(xù)時間的顯著性差異（n = 38）。
b從LDs（n = 12）和SDs（n = 38）的臨床記錄中獲得的C反應蛋白（CRP）值以及從LDs（n = 10）和SDs（n = 10）的臨床記錄中獲得的紅細胞沉降率（ESR）值（n = 38）九巡。箱線圖顯示了中位數(shù)（中線）以及第一和第三個四分位數(shù)（箱）图贸，而胡須顯示箱上下的四分位距 (IQR) 的 1.5 倍。進行了非配對雙尾學生t檢驗冕广。
c來自 HDs ( n = 22)疏日、LDs ( n = 12) 和 SDs ( n = 38) 被收集，并進行測定以測量 48 種細胞因子/趨化因子的濃度撒汉，其中顯示了 20 種具有統(tǒng)計學意義沟优。Y軸代表細胞因子濃度(pg/ml)。箱線圖顯示了中位數(shù)（中線）以及第一個和第三個四分位數(shù)（框）睬辐，而胡須顯示了框上方和下方 1.5 倍的 IQR挠阁。進行單邊 Wilcoxon 秩和檢驗。
源數(shù)據(jù)作為源數(shù)據(jù)文件提供溯饵。
SDs侵俗、LDs和HDs中PBMCs的細胞組成差異
為了表征 LDs 和 SDs 與 HDs 相比的免疫學特征，我們進行了 10x Genomics scRNA-seq 以研究來自 3 個 HDs瓣喊、9 個 SDs 和 5 個 LDs 的 PBMCs 的轉(zhuǎn)錄組譜（補充表 2）坡慌。這些患者的人口統(tǒng)計學、臨床特征和實驗室檢查結(jié)果列于補充表 2 中藻三。在統(tǒng)一的單細胞分析管道（參見方法）之后洪橘，來自所有受試者的總共 167,946 個細胞（每個樣本平均 9879 個細胞）被整合到一個非批處理和可比較的數(shù)據(jù)集中（補充表 2）。根據(jù)之前的報告30棵帽，我們沒有在這些患者的 PBMC 中檢測到 SARS-CoV-2 RNA 表達（補充圖 2）熄求。
使用統(tǒng)一流形近似和投影（UMAP）的無監(jiān)督聚類，我們根據(jù)典型細胞類型基因標記的表達鑒定了 20 個細胞群（圖 2a-b逗概，補充圖 3）弟晚。為了揭示 LD 和 SD 細胞組成的差異并將它們與 HD 的細胞組成進行比較，我們研究了三組中免疫細胞的相對比例（圖 2c-d）逾苫。LDs中NK細胞的比例顯著降低（圖 2d）卿城。CD14 +單核細胞在 LDs 中最低，與 SDs 相比铅搓，LDs 顯示出略微顯著的下降趨勢（p = 0.06）瑟押。值得注意的是，據(jù)報道星掰，由 T 細胞誘導的炎性單核細胞會引發(fā) COVID-19 中的細胞因子風暴31多望。LDs中 NK 細胞和 CD14 +單核細胞的大量減少與觀察到的 LDs 中炎性細胞因子的減少一致32嫩舟。此外，三組LDs中Treg的比例顯著最高（圖 2d）怀偷。鑒于 Treg 在分泌免疫抑制細胞因子和抑制先天性和適應性免疫細胞活化方面的重要性33 , 34家厌，統(tǒng)計上顯著升高的 Treg 水平可能有助于抑制 LDs 中觀察到的免疫反應。綜合來看椎工，NK細胞和CD14 +單核細胞呈下降趨勢饭于，Treg升高可能與免疫抑制狀態(tài)和病毒在LDs中的持續(xù)存在有關(guān)。
圖 2：PBMC 單細胞轉(zhuǎn)錄組的細胞組成差異
a163,498 個單細胞UMAP 圖晋渺，按從 HD（n = 3）镰绎、SD（n = 9）、LD（n = 5）識別的細胞類型著色木西。
b 20 個聚類中的小提琴圖顯示的選定規(guī)范標記的表達分布畴栖。
c在單個樣品水平上每種細胞類型的比例。
d每組中每個細胞簇比例的箱線圖八千。HD（n = 3）吗讶、SD（n = 9）、LD（n = 5）以不同顏色顯示恋捆。水平線代表中值照皆，最大值為 1.5 × 四分位距。在每組之間進行單邊 Wilcoxon 秩和檢驗沸停。源數(shù)據(jù)作為源數(shù)據(jù)文件膜毁。
與 LD 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄簽名
接下來，我們根據(jù) HDs 的相對基因表達變化進行層次聚類愤钾，以評估 LDs 和 SDs 中每種細胞類型的分子差異瘟滨。出乎意料的是，除了血漿 B 細胞和巨核細胞外能颁，PBMC 中的所有細胞類型都根據(jù)疾病組而不是細胞類型聚集在一起（補充圖 4））杂瘸。這表明 LDs 和 SDs 中 PBMC 的分子特征明顯不同，無論細胞類型如何伙菊。因此败玉，我們試圖通過差異表達基因 (DEG) 和基因腫瘤學 (GO) 分析來確定單個細胞類型中相關(guān)生物學功能的變化。最重要的是镜硕，我們發(fā)現(xiàn)靶向膜的蛋白質(zhì)运翼、內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 相關(guān)通路和翻譯相關(guān)通路在 LD 的所有細胞類型中均持續(xù)下調(diào)，除了 γδ (γδ) T 細胞兴枯、黏膜相關(guān)不變 T細胞（MAIT）和巨核細胞（圖 3a）南蹂。與GO分析結(jié)果一致，許多編碼RP和免疫相關(guān)基因的基因在LDs中被特異性下調(diào)（圖 3b-c）念恍。特別是六剥，RPL41、RPS29峰伙、RPL36A疗疟、RPS27、RPS21瞳氓、RPS10策彤、RPL38、RPL39 和 RPS28 定位于 ER 并參與蛋白質(zhì)合成匣摘、折疊和組裝店诗，詳見https://www.proteinatlas上提供的信息。組織音榜。TMA7 35庞瘸、TAF10 36和PTOV1 37在LDs 中也被特異性下調(diào)。先前已報道這些基因與核糖體相關(guān)赠叼，并且它們的過度表達促進全局蛋白質(zhì)合成擦囊。鑒于抗體38和細胞因子39由粗糙的 ER 和附著的核糖體合成、折疊嘴办、修飾和組裝瞬场，這些發(fā)現(xiàn)表明 LD 的免疫細胞往往具有減少的細胞因子合成、折疊和組裝功能涧郊，這與觀察到的較低水平的炎性細胞因子一致LD（圖 1c）贯被。參與促炎細胞因子產(chǎn)生的 CEBPD 和 MAP2K2 以及參與 IL-2 產(chǎn)生的RAC1 40在 LD 中選擇性減少（圖 3b-c）。此外妆艘，LDs 中參與 T 細胞活化（PCBP1彤灶、ARPC2）、遷移（FMNL1）双仍、細胞毒功能（GNLY枢希、SRM）、轉(zhuǎn)錄因子（LYN）和下游信號轉(zhuǎn)導（COTL1）的基因都減少了（圖 3b-c）朱沃。鑒于細胞因子是由幾種免疫細胞產(chǎn)生的苞轿，包括適應性 T 細胞41，這些發(fā)現(xiàn)至少部分解釋了 LDs 中細胞因子水平的降低逗物。
圖 3：與長病毒脫落持續(xù)時間相關(guān)的轉(zhuǎn)錄特征
a在細胞類型分辨率下搬卒，LDs 和 HDs 之間下調(diào)基因富集GO 通路。由核糖體基因富集的通路用紅色標記翎卓。顏色強度表示富集p值契邀，點大小表示每個途徑中基因富集的比例。
b 17 個樣本中所選基因的表達水平失暴。顏色強度表示相對表達水平坯门。
c在細胞類型分辨率下組間選定基因的表達微饥。顏色強度表示相對表達水平，點大小表示每個基因表達的細胞比例古戴。點圖下方的顏色條表示該組欠橘。
d103 名 COVID-19 患者全血批量 RNA 中核糖體基因的表達水平。顏色強度表示相對表達水平现恼，熱圖下方的顏色條表示疾病組肃续，散點表示 COVID-19 的持續(xù)時間。
e左：103 名 COVID-19 患者中選定核糖體基因的表達水平與 COVID-19 的持續(xù)時間之間的相關(guān)性（95% 置信區(qū)間）叉袍。右圖：103 名 COVID-19 患者中三組所選基因表達水平的箱線圖（G1：n = 52始锚；G2：n = 38；G3：n = 13）喳逛。水平線代表中值瞧捌，最大值為 1.5 × 四分位距。三組之間的差異通過單側(cè) Wilcoxon 秩和檢驗進行艺配。源數(shù)據(jù)作為源數(shù)據(jù)文件提供察郁。
此外，為了更好地支持觀察結(jié)果的普遍性转唉，我們進一步重新分類皮钠、過濾了最近一項研究42 中已發(fā)表的 scRNA-seq 數(shù)據(jù)。符合以下標準的新鮮PBMC患者納入分析：（1）HDs：對照組赠法；(2) SDs：癥狀出現(xiàn)后21天內(nèi)且已處于恢復期的天數(shù)麦轰；(3) LDs：發(fā)病超過45天后癥狀仍在發(fā)展。最后砖织，選擇了 38 名 COVID-19 患者（20 個 HD款侵、16 個 SD 和 2 個 LD）的數(shù)據(jù)進行分析。由于 LD 中的樣本只有 T 細胞數(shù)據(jù)（通過流式細胞術(shù)（CD3 +))侧纯，我們在這部分數(shù)據(jù)分析中比較分析了T細胞新锈。使用 UMAP 的無監(jiān)督聚類，鑒定了基于經(jīng)典細胞類型基因標記表達的 9 個細胞群（補充圖 5a-c）眶熬。與我們的結(jié)果一致妹笆，GO 分析表明，在 LD 中幾乎所有 T 細胞亞型中娜氏，靶向膜的蛋白質(zhì)拳缠、ER 相關(guān)途徑、翻譯相關(guān)途徑和免疫反應途徑始終被下調(diào)（補充圖 5d）贸弥。這些結(jié)果共同支持LDs中細胞因子的合成窟坐、折疊和組裝功能可能會減少。
為了進一步評估核糖體蛋白 (RP) 水平與病毒脫落持續(xù)時間之間的關(guān)聯(lián)，我們整合了來自 103 名獨立 COVID-19 患者的大量 RNA-seq 數(shù)據(jù)哲鸳。值得注意的是臣疑，我們發(fā)現(xiàn) RP 的較低表達與較長的病毒脫落持續(xù)時間相關(guān)，包括在 scRNA-seq 數(shù)據(jù)中鑒定的以下 RP：RPL38徙菠、RPL41 和 RPS10（圖 3d-e）朝捆。總之懒豹，RP 水平與病毒脫落持續(xù)時間呈負相關(guān)。是否可以應用特定的 RP 作為持續(xù)病毒感染的指標驯用，值得進一步探討脸秽。
LDs 和 SDs 中 T 和 NK 細胞的分子特征
接下來，我們進行的T細胞和NK細胞亞聚類分析考慮其重要的抗病毒效果43蝴乔，44记餐。來自所有樣品的 T 和 NK 細胞的 UMAP 嵌入確定了 CD4 + T、CD8 + T薇正、NKT 和 NK 細胞的細胞表型的顯著差異（圖 4a-b）片酝。此外，相關(guān)矩陣顯示兩組之間的分子特征不同（圖 4c）挖腰，例如記憶 CD8 + T 細胞和 NK 細胞雕沿。
圖 4：T 和 NK 細胞的亞聚類分析
aT 和 NK 細胞UMAP 投影。每個點對應一個細胞猴仑，按細胞類型著色审轮。
b 12 個細胞簇中典型標記的 UMAP 圖。數(shù)據(jù)根據(jù)對數(shù)縮放的表達水平著色辽俗。
c使用 T 細胞和 NK 細胞疾病組之間標準化轉(zhuǎn)錄組的 Pearson 相關(guān)系數(shù) (PCC) 進行分層聚類疾渣。
顏色強度表示 PCC，熱圖上方的顏色條表示細胞類型和疾病組崖飘。
例如榴捡，在記憶 CD8 + T 細胞中，參與 T 細胞激活的 DEG（SELENOK朱浴、FYN吊圾、CCL5 和 RNF125）、細胞因子產(chǎn)生的正調(diào)節(jié)（IRF1赊琳、SELENTOK 和 HMGB2）街夭、促炎分泌介質(zhì)和 IFN- γ 通路（IRF1、HLA-DRB1躏筏、CCL5 和 CCL4）在 LD 中特異性下調(diào)板丽，而與 HD 相比，它們在 SD 中上調(diào)（圖 5a-b）。
圖 5：LD 和 SD 中 T 細胞的分子特征
a記憶 CD8 + T 細胞中 COVID-19 組富集 GO 通路（頂部 2 列：LD 和 SD 之間的 DEG埃碱，底部 4 列：SD 和 LD 與 HD 相比的 DEG猖辫。由 SD 上調(diào)基因富集的通路用紅色標記。顏色強度表示富集p值砚殿，點大小表示每個通路中基因富集的比例
b樣本水平的記憶 CD8 + T 細胞中 DEGs 表達的層次聚類啃憎。顏色強度表示每個基因的相對表達。
c似炎， d T細胞并且在三組不同的細胞類型的分辨率的克隆狀態(tài)百分比辛萍。
e 三組中所選克隆類型的百分比。源數(shù)據(jù)作為源數(shù)據(jù)文件提供。
鑒于 Treg 在抑制先天性和適應性免疫細胞活化方面的重要性32 , 45。除了比較 Treg 的數(shù)量（圖 2d）钓丰，我們進一步計算了它們的調(diào)節(jié)得分（參見方法），并且三組之間 Treg 的功能得分沒有變化（補充圖 6a）辉阶。相反，CD8 +細胞毒性 T 淋巴細胞在細胞介導的針對病毒感染靶細胞的細胞毒性中起關(guān)鍵作用46. 提出了另一種可能性瘩扼，即免疫抑制 LDs 可能具有更多耗竭的細胞谆甜。因此，我們開發(fā)了耗竭評分來評估三組細胞毒性 T 細胞的耗竭（參見方法）集绰。值得注意的是规辱，LDs 中的細胞毒性 T 細胞顯示出顯著最高的耗竭分數(shù)（補充圖 6b）。再一次倒慧，升高的 Treg 計數(shù)和耗盡的細胞毒性 T 細胞可能與免疫抑制狀態(tài)和 LD 中病毒脫落的持續(xù)性有關(guān)按摘。
接下來，我們從 TCR 測序數(shù)據(jù)重建了 T 細胞抗原受體 (TCR) 序列纫谅。簡而言之炫贤，除了 γδT、NK 和 NKT 亞群外付秕，所有亞群中超過 70% 的細胞具有匹配的 TCR 信息（圖 5c）兰珍。與 HD 相比，COVID-19 患者的克隆擴增明顯询吴，尤其是病毒脫落 SD 患者（圖 5d）掠河。與上面顯示的 T 細胞和 NK 細胞免疫激活減少一致，主要在 LD 中的細胞毒性細胞中的大克隆擴增（克隆大小 >30）的比例很低（圖 5d）猛计。
為了探索 SD 和 LD 中優(yōu)先的 V 和 J 組合唠摹，我們首先分析并列出了所有樣本中 TCR 中最常觀察到的 V 和 J 組合（圖 5e）。在這些組合中奉瘤，HD中TCR相對頻繁的配對是TRBV28::TRVJ2-7和TRAV29/DV5::TRAJ20勾拉，而TRAV29/DV5::TRAJ49和TRBV9::TRBJ1-3在LD中頻繁出現(xiàn)煮甥，而TRAV17:: TRAJ48 和 TRBV15::TRBJ2-5 在 SD 中很常見（圖 5e）。V(D)J 基因的選擇性使用表明藕赞，不同的免疫優(yōu)勢表位可能驅(qū)動 T 細胞反應的分子組成成肘，并可能與長期或短期病毒感染有關(guān)。
此外斧蜕，在 NK 細胞中双霍，與 SDs 相比，與 T 細胞活化途徑（ZFP36L2批销、KLF2洒闸、IRF1、LYN均芽、RAC1顷蟀、JUNB 和 CXCR4）的正調(diào)控相關(guān)的 DEGs 也顯著減少了 LDs（圖 6a-b） . 總之，這些結(jié)果表明 T 細胞和 NK 細胞免疫激活減少骡技，支持 LD 的免疫抑制狀態(tài)。
圖 6：LD 和 SD 中 NK 細胞的免疫學特征
a NK 細胞中 COVID-19 組富集的 GO 通路（前 2 列：LDs 和 SDs 之間的 DEG羞反，底部 4 列：SDs 和 LDs 與 HDs 相比的 DEGs布朦。由 SDs 上調(diào)基因富集的通路用紅色標記。顏色強度表示富集p值昼窗，點大小表示各通路中基因富集的比例b NK細胞中DEGs在樣本水平上的表達層次聚類是趴，顏色強度表示各基因的相對表達量。
LDs中B細胞亞群的特征
一些 T 細胞和細胞因子促使 B 細胞成熟澄惊，這些細胞會繼續(xù)成為漿細胞并產(chǎn)生病原體中和抗體47唆途。我們根據(jù)典型 B 細胞標記物的表達和分布將 B 細胞亞群分為三個子集（補充圖 7a-b）。與 HD 相比掸驱，SD 中的血漿 B 細胞沒有顯著增加肛搬，這可能是由于恢復期48期間的采樣（補充圖 7a，圖 2d）毕贼。在LDs中温赔，盡管病毒持續(xù)存在，但漿細胞的比例也極低鬼癣，這可能表明LDs未能產(chǎn)生足夠的中和抗體（補充圖 7a陶贼，圖 2d））。之前的研究6待秃、49表明拜秧，漿細胞在最初接觸 SARS-CoV-2 時產(chǎn)生的抗體會在幾周內(nèi)消失，但記憶 B 細胞會持續(xù)更長時間章郁。因此枉氮，我們比較了三組記憶 B 細胞的表達譜。有趣的是，參與 T 細胞分化（CD83嘲恍、ZFP36L2 和 GPR183）以及細胞生長和激活（CD83足画、ZFP36L2、GPR183 和 PELI1）的通路在 SDs 中選擇性富集佃牛，但在 LDs 中沒有淹辞，表明 LDs 中的 B 和 T 細胞可能無法協(xié)同清除病毒（補充圖 7c-d）。此外俘侠，RAC1 和 PDE4B 積極調(diào)節(jié)細胞因子（如 IL-2）的產(chǎn)生象缀，以及參與白細胞趨化性的途徑（LYN、DUSP1 和 RAC1）專門富含 SD（補充圖 7c-d）爷速。
