Hypoxia Tolerance in Mammals and Birds: From the Wilderness to the Clinic

https://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev.physiol.69.031905.163111#article-denial

摘要

所有的哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類都必須制定有效的策略來(lái)應(yīng)對(duì)氧氣供應(yīng)的減少低缩。這些動(dòng)物通過(guò)(a)代謝減少激率，(b)防止細(xì)胞損傷，和(c)維持功能完整性來(lái)獲得對(duì)急性和慢性缺氧的耐受性得封。不完成這些任務(wù)中的任何一項(xiàng)都是有害的。鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物通過(guò)高度協(xié)調(diào)的系統(tǒng)級(jí)重新配置來(lái)完成這三重任務(wù)验辞，包括部分關(guān)閉某些但不是全部器官凶硅。這種重構(gòu)是通過(guò)細(xì)胞和分子水平上類似復(fù)雜的重構(gòu)來(lái)實(shí)現(xiàn)的悠咱。這些不同水平的重新配置取決于許多因素峭沦，包括環(huán)境贾虽、缺氧壓力的程度以及發(fā)育、行為和生態(tài)條件吼鱼。盡管存在共同的分子策略榄鉴，但任何給定細(xì)胞中的細(xì)胞和分子變化都是非常多樣的。一些細(xì)胞保持代謝活性蛉抓，而另一些細(xì)胞關(guān)閉或依賴厭氧代謝。這種細(xì)胞關(guān)閉是暫時(shí)調(diào)節(jié)的剃诅，在低氧暴露期間巷送，活躍的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)必須繼續(xù)控制生命功能。未來(lái)挑戰(zhàn)探索將器官或細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)化為低代謝狀態(tài)而不喪失功能完整性的細(xì)胞機(jī)制和條件矛辕。在這方面可以從自然界學(xué)到很多東西: 生活在不同環(huán)境中的潛水笑跛、穴居和冬眠動(dòng)物是適應(yīng)的主人，可以教會(huì)我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)缺氧聊品，這是一個(gè)具有重大臨床意義的問(wèn)題飞蹂。

介紹

氧是每次電子轉(zhuǎn)移中還原提供最大自由能釋放的元素之一。毫不奇怪翻屈，大多數(shù)多細(xì)胞生物會(huì)減少O2(在有氧代謝過(guò)程中)以滿足代謝需求(1)陈哑。在從體外進(jìn)化到內(nèi)熱的過(guò)程中，有氧運(yùn)動(dòng)的能力急劇擴(kuò)展伸眶。在相同大小和體溫的恒溫動(dòng)物中惊窖，靜息和最大耗氧率幾乎比恒溫動(dòng)物高一個(gè)數(shù)量級(jí)(2)。因此厘贼，吸熱器具有更大的耐力和有氧支持的工作輸出范圍界酒。這種效率的提高使得吸熱脊椎動(dòng)物能夠長(zhǎng)距離狩獵，而爬行動(dòng)物的疲勞速度僅為0.5-1km·h-1嘴秸。大多數(shù)爬行動(dòng)物僅限于爆發(fā)式的狩獵行為毁欣，這種行為主要是通過(guò)厭氧代謝來(lái)支持的(3)。然而岳掐，維持恒溫的巨大代謝成本使哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類成為有氧代謝的奴隸凭疮。因此，對(duì)于吸熱動(dòng)物來(lái)說(shuō)岩四，應(yīng)對(duì)缺氧變得比體外熱動(dòng)物更令人生畏哭尝。一些海龜和魚(yú)類可以在缺氧條件下存活數(shù)周，正如本卷(4)中的評(píng)論所討論的那樣剖煌，哺乳動(dòng)物最大限度地忍受2小時(shí)的呼吸暫停(停止呼吸)材鹦，鳥(niǎo)類則更少逝淹。對(duì)人類來(lái)說(shuō)，嚴(yán)重的缺氧會(huì)導(dǎo)致在幾秒鐘內(nèi)失去意識(shí)桶唐。

正如這篇綜述所討論的栅葡，耐受缺氧的最佳策略包括協(xié)調(diào)復(fù)雜的低代謝狀態(tài)，保持功能的完整性尤泽，并防止許多與能量消耗相關(guān)的有害影響欣簇。我們專注于耐缺氧鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物的組織和細(xì)胞適應(yīng)，并得出了具有重要生物學(xué)和臨床意義的結(jié)論坯约。每年熊咽，由于例如腦血管意外、心肌缺血闹丐、睡眠呼吸暫停兴蒸、慢性支氣管炎上枕、肺氣腫、早產(chǎn)兒復(fù)發(fā)和嬰兒猝死綜合征，數(shù)十萬(wàn)人不可逆轉(zhuǎn)地受到缺氧的影響荡灾。

缺氧環(huán)境中的鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物

幾種鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物已經(jīng)發(fā)展出顯著的耐缺氧能力鸣驱，以克服環(huán)境對(duì)它們的嚴(yán)重限制哮内，無(wú)論是急性的還是慢性的圈暗。潛水的鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物，以及一些冬眠的哺乳動(dòng)物缘挽，通常會(huì)經(jīng)歷急性缺氧瞄崇，而生活在高海拔或洞穴中的鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物會(huì)暴露在慢性缺氧中。海拔5000米或地下洞穴中氧氣分壓(PO2)低于50毫米汞柱的存在會(huì)使任何未適應(yīng)氣候的哺乳動(dòng)物缺氧到踏，但不一定會(huì)對(duì)適應(yīng)的動(dòng)物造成問(wèn)題杠袱。例如，駱馬的動(dòng)脈氧飽和度(SaO2)在動(dòng)脈氧張力(PaO2)僅為50毫米汞柱(6)時(shí)大于92%窝稿，這種PaO2對(duì)未適應(yīng)氣候的海平面居民來(lái)說(shuō)是一種低氧挑戰(zhàn)楣富。

生物缺氧與環(huán)境缺氧

缺氧是指身體組織對(duì)氧的可利用性或利用率不足的狀態(tài)。缺氧狀態(tài)可以進(jìn)一步說(shuō)明伴榔。窒息的特征是與環(huán)境的氣體交換受限纹蝴，導(dǎo)致缺氧和高碳酸血癥。環(huán)境缺氧涉及PO2不足踪少，而停滯缺氧涉及局部循環(huán)不足塘安。當(dāng)組織接受的血液不足以滿足其代謝需求時(shí)，就會(huì)發(fā)生缺血援奢，導(dǎo)致缺氧和低血糖兼犯。缺氧通常是機(jī)體的一種狀態(tài)，而不是環(huán)境。在潛水切黔、穴居砸脊、高海拔、冬眠以及中風(fēng)纬霞、肺氣腫和哮喘等臨床情況下凌埂，可能會(huì)出現(xiàn)缺氧情況。對(duì)缺氧的反應(yīng)可以是急性的(持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘)或慢性的(持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天)诗芜。

有機(jī)體缺氧和環(huán)境缺氧之間的區(qū)別并不總是簡(jiǎn)單明了的瞳抓。機(jī)體缺氧可能發(fā)生在常氧環(huán)境中，例如伏恐，在臨床條件下或冬眠中孩哑。此外，生活在高海拔和低氧含量的地下洞穴中的適應(yīng)生物創(chuàng)造了一個(gè)不缺氧的內(nèi)部環(huán)境翠桦。

缺氧的特殊適應(yīng)與一般適應(yīng)

耐缺氧動(dòng)物通過(guò)其他動(dòng)物基本不具備的適應(yīng)能力臭笆，極大地?cái)U(kuò)展了它們應(yīng)對(duì)急性和慢性缺氧的能力。例如秤掌，大多數(shù)耐缺氧動(dòng)物表現(xiàn)出增加的血液氧化還原能力，這是由增加的紅細(xì)胞質(zhì)量和血液體積引起的鹰霍。大多數(shù)潛水哺乳動(dòng)物的高體重也可以被認(rèn)為是一種適應(yīng)闻鉴，因?yàn)轶w重的增加與代謝率的降低有關(guān)。鯨魚(yú)的特定質(zhì)量基礎(chǔ)代謝率幾乎比人類的特定代謝率低十倍茂洒。然而孟岛，所有哺乳動(dòng)物都必須遵守同樣的生理規(guī)則。因此督勺，耐缺氧動(dòng)物特有的適應(yīng)性和所有哺乳動(dòng)物特有的適應(yīng)性之間的區(qū)別往往是模糊的渠羞。事實(shí)上，許多生理適應(yīng)——如差異血管收縮智哀、心動(dòng)過(guò)緩和低灌注組織的低代謝——在所有哺乳動(dòng)物中都是高度保守的次询。

本綜述的總主題是，對(duì)急性和慢性缺氧的耐受性是通過(guò)復(fù)雜的協(xié)調(diào)瓷叫、重組和不同器官系統(tǒng)的部分關(guān)閉來(lái)實(shí)現(xiàn)的屯吊，這是通過(guò)細(xì)胞水平上同樣復(fù)雜的重新配置來(lái)實(shí)現(xiàn)的。這種大規(guī)模重組是由減少O2需求摹菠、防止細(xì)胞損傷和保持功能完整性的需要驅(qū)動(dòng)的盒卸。這種重組的細(xì)節(jié)取決于許多因素，包括缺氧環(huán)境和缺氧應(yīng)激的程度次氨，以及許多物種蔽介、發(fā)育和行為特有的方面。

氧氣感應(yīng)

為了對(duì)氧化狀態(tài)的變化做出充分的反應(yīng)，動(dòng)物需要內(nèi)部的氧傳感機(jī)制虹蓄∠簦化學(xué)感受器產(chǎn)生的傳出反應(yīng)模式具有特征性:對(duì)循環(huán)的主要影響是心動(dòng)過(guò)緩、心輸出量減少和外周血管收縮武花。然而圆凰，自發(fā)呼吸動(dòng)物同時(shí)誘發(fā)的反射性呼吸過(guò)度大大改變了這種主要反應(yīng)。當(dāng)允許呼吸時(shí)体箕，這種第二反應(yīng)化學(xué)感受器刺激的特征是心輸出量和心率增加以及外周血流模式的改變专钉。這些變化取決于收縮纖維分布和放電之間的平衡，以及缺氧本身對(duì)血管肌肉張力的局部擴(kuò)張效應(yīng)累铅，這種效應(yīng)由血腦兒茶酚胺改變跃须。大腦和冠狀動(dòng)脈血流量增加，而胃腸和腎臟血流量通常減少(9)娃兽。下面我們進(jìn)一步討論了氧傳感過(guò)程的細(xì)胞機(jī)制菇民。

急性缺氧:潛水動(dòng)物

大多數(shù)陸地哺乳動(dòng)物，如人類投储，對(duì)O2水平的急劇變化幾乎沒(méi)有耐受性第练。如果呼吸停止超過(guò)3–4分鐘，人就會(huì)窒息玛荞。在腦缺氧的15–20秒內(nèi)娇掏，人會(huì)失去意識(shí)和有目的的行為、腦電圖活動(dòng)和誘發(fā)腦電圖電位(5勋眯，11)婴梧。相比之下，抹香鯨(Physeter catodon) (12)和南象海豹(Mironga leonina)(13)客蹋，通常潛水到300-600米塞蹭，可能會(huì)潛水到1000米以上，偶爾會(huì)在水下停留2小時(shí)讶坯。戴頭罩的海豹(冠海豹)通常也潛水到300-600米番电，潛水持續(xù)時(shí)間為5-25分鐘，但是一些個(gè)體專門(mén)從事重復(fù)的深度潛水到1000米以上辆琅，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1小時(shí)(14)钧舌。甚至像帝企鵝(Aptenodytes forsteri)這樣的鳥(niǎo)類也能潛入500米深處，持續(xù)時(shí)間超過(guò)15分鐘涎跨。

哺乳動(dòng)物潛水時(shí)洼冻，必須立即停止通風(fēng)，以免溺水隅很。因?yàn)樗鼈兊慕M織和細(xì)胞持續(xù)代謝撞牢，動(dòng)脈氧含量持續(xù)降低率碾，動(dòng)脈二氧化碳持續(xù)增加(16；圖1)屋彪。像鯨魚(yú)所宰、海豹、企鵝和鴨子這樣呼吸空氣的動(dòng)物如何在這種會(huì)殺死任何人的條件下生存畜挥？

改善氧氣儲(chǔ)存和供應(yīng)

所有潛水哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類都有更強(qiáng)的氧氣保持能力仔粥。O2儲(chǔ)存在血液、肌肉和肺部蟹但。

血液中的血紅蛋白

深潛恐懼癥海豹的血細(xì)胞比容(Hct)和血液血紅蛋白濃度([Hb]血液)可能分別超過(guò)60%和25g dL-1(16躯泰，17)。淺潛水類海豹和小型鯨類動(dòng)物的Hct和[Hb]血液水平似乎略低(17华糖，18)麦向。鴨子和企鵝的Hct和[Hb]血值分別在45–53%和11–20g dL-1之間(19，20)客叉。潛水員的紅細(xì)胞質(zhì)量與潛水能力呈正相關(guān)(21)诵竭，但如果血液粘度不增加，就不能維持高Hct兼搏。當(dāng)動(dòng)物不潛水時(shí)卵慰，海豹通過(guò)隔離脾臟中的紅細(xì)胞部分克服了這個(gè)問(wèn)題(22)。潛水開(kāi)始時(shí)佛呻，這些紅細(xì)胞被釋放到循環(huán)中呵燕。Cabanac等人(23)模擬了深潛連帽海豹脾臟的結(jié)構(gòu)和儲(chǔ)血功能，這是一種脾臟特別大的物種件相。屏氣潛水者的紅細(xì)胞增多癥伴有顯著升高的血漿容量，導(dǎo)致血液容量高達(dá)100–200ml·kg-1(17氧苍，20)夜矗。因此，潛水員的血液氧儲(chǔ)存量是陸地哺乳動(dòng)物平均值的三到四倍(24)让虐。

潛水鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物的HB-O2親和力不是特別高(24紊撕，25)，這是有道理的赡突，因?yàn)闈撍畡?dòng)物在呼吸時(shí)不會(huì)經(jīng)歷低O2張力对扶。相反，由于血紅蛋白溫度系數(shù)低惭缰，特別是波爾系數(shù)高(25)浪南，深潛動(dòng)物可能受益于窒息缺氧期間有效的血紅蛋白O2卸載，這有助于在潛水期間酸中毒發(fā)展時(shí)O2卸載漱受。

肌肉中的肌紅蛋白

單體肌紅蛋白(Mb)分子對(duì)O2具有極高的親和力(P50= 2.5托)络凿，因此用作O2存儲(chǔ)器(26)。但是Mb也促進(jìn)O2從細(xì)胞膜到線粒體的轉(zhuǎn)移(26)并提供抗氧化防御(27)。潛水哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類的骨骼肌中Mb濃度非常高([Mb])(50-80mg·g-1絮记；17, 24).有記錄以來(lái)最高的[Mb]值(94mg g-1)出現(xiàn)在帶帽海豹的游泳肌肉中(28)摔踱。淺潛水類海豹、小鯨類動(dòng)物怨愤、海獺派敷、海牛和潛水嚙齒動(dòng)物的[Mb]低于深潛水動(dòng)物(17、24撰洗、29)篮愉，但高于大多數(shù)陸地物種(24)。潛水鳥(niǎo)類也是如此了赵，它們的[Mb]為4-64毫克克-1(19潜支，20，30)柿汛。在潛水動(dòng)物的心臟中也發(fā)現(xiàn)了高濃度的甲基溴(28毫克克1)(31)冗酿。

肺中的氧氣

潛水哺乳動(dòng)物的通風(fēng)特點(diǎn)是在短暫的浮出水面期間交換高潮氣量(32，33)络断，使動(dòng)物能夠處理過(guò)量的二氧化碳并迅速補(bǔ)充氧氣裁替。深潛哺乳動(dòng)物的肺體積符合陸地物種的異速生長(zhǎng)關(guān)系(17，34貌笨，35)弱判。然而，這種動(dòng)物通常在潛水前呼氣(16锥惋，33)昌腰，這既反映了對(duì)肺氧儲(chǔ)存的不依賴，也反映了在潛水過(guò)程中避免減壓病和減少浮力的需要膀跌。相比之下遭商，淺潛水物種，如海獺和一些小水獺捅伤，肺容量相對(duì)較大(17劫流，34)，因此在潛水過(guò)程中嚴(yán)重依賴肺氧儲(chǔ)存(17)丛忆。

組織毛細(xì)血管密度

港灣海豹的腦組織比陸地哺乳動(dòng)物(36)有更高的毛細(xì)血管密度祠汇，這意味著該物種對(duì)神經(jīng)組織的O2傳導(dǎo)增加。另一方面熄诡，港灣海豹的肌肉毛細(xì)血管密度比狗的少1.5-3倍可很，這可能反映了增加的基于肌肉毛細(xì)血管(Mb)的氧儲(chǔ)存(37)。（這里沒(méi)看懂）

氧氣經(jīng)濟(jì)(低代謝)

僅僅增加氧氣儲(chǔ)存不足以讓鯨魚(yú)凰浮、海豹和企鵝長(zhǎng)時(shí)間潛水根穷。這種適應(yīng)必須得到維持急性缺氧的額外策略的支持姜骡。也許應(yīng)對(duì)缺氧最重要的防御策略是低代謝，這一策略最初由Scholander (16)提出屿良，后來(lái)由Hochachka等人(21)擴(kuò)展圈澈。這個(gè)概念是，動(dòng)物處于低代謝狀態(tài)尘惧，以減少其氧需求康栈，避免缺氧的有害影響，包括壞死和凋亡喷橙。這種低代謝狀態(tài)可能涉及所有器官系統(tǒng)啥么，因此需要非常緊密地協(xié)調(diào)各種同時(shí)發(fā)生的過(guò)程。

復(fù)雜的決策過(guò)程

向低代謝狀態(tài)的轉(zhuǎn)變可能是突然的(38贰逾，39)悬荣。如上所述，在潛水過(guò)程中疙剑，新陳代謝持續(xù)進(jìn)行氯迂，因此血液O2水平持續(xù)下降(圖1)。因此言缤，人們會(huì)假設(shè)大多數(shù)功能會(huì)逐漸受到影響嚼蚀，但情況未必如此。潛水哺乳動(dòng)物以前饋的方式預(yù)測(cè)這些變化管挟。一些器官在早期缺氧轿曙，而另一些則長(zhǎng)時(shí)間維持在接近正常的O2水平。要做到這一點(diǎn)僻孝，動(dòng)物必須協(xié)調(diào)不同的器官系統(tǒng)和同時(shí)發(fā)生的不同代謝過(guò)程导帝。這需要一個(gè)復(fù)雜的多層次決策過(guò)程。在整個(gè)缺氧反應(yīng)過(guò)程中穿铆，機(jī)體必須不斷決定是否必須維持您单、改變或停止給定的功能。決策過(guò)程必須是動(dòng)態(tài)和臨時(shí)的悴务，并且事件的層次結(jié)構(gòu)必須控制這個(gè)過(guò)程。對(duì)鯨魚(yú)和海豹的研究表明譬猫，這一過(guò)程并不完全是無(wú)意識(shí)的讯檐，而是包括涉及大腦高級(jí)區(qū)域的有意識(shí)的決定。

強(qiáng)迫(實(shí)驗(yàn)性)和長(zhǎng)期自然潛水

實(shí)驗(yàn)中染服，潛水哺乳動(dòng)物别洪，如海豹，被實(shí)驗(yàn)性地壓在水下柳刮，這為潛水生理學(xué)提供了第一個(gè)洞見(jiàn)(38)挖垛。一個(gè)多世紀(jì)以來(lái)痒钝，研究人員已經(jīng)知道，習(xí)慣性潛水的動(dòng)物對(duì)強(qiáng)迫潛水會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩痢毒，對(duì)于海豹來(lái)說(shuō)送矩，還會(huì)出現(xiàn)突然的心動(dòng)過(guò)緩(38)。受到歐文(40)的發(fā)現(xiàn)的刺激哪替，肖蘭德(16)首先把這個(gè)戲劇性的事件放在了正確的位置上栋荸。在一系列優(yōu)雅的實(shí)驗(yàn)中，肖蘭德證明了心動(dòng)過(guò)緩是與廣泛的選擇性外周動(dòng)脈收縮相一致的凭舶，這確保了大大降低的心輸出量幾乎完全分布到對(duì)O2最敏感的組織(16)(圖2a)晌块。

在所有組織中，大腦無(wú)疑是潛水時(shí)最有利于血液供應(yīng)的帅霜。但是即使在大腦中匆背，最初的血流量也減少了50%，到潛水結(jié)束時(shí)身冀，血流量逐漸增加到高于預(yù)測(cè)值的水平钝尸，或者成為大腦的一部分。大腦不同部位的灌注非常不同闽铐，并且隨時(shí)間變化(41)(圖2b)蝶怔。

在實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)時(shí)間自然潛水中，心肌血流量幾乎瞬間減少兄墅，平均僅為海豹預(yù)測(cè)值的10%(圖2c)踢星。冠狀動(dòng)脈血流明顯減少，并經(jīng)常完全停止長(zhǎng)達(dá)45秒(42)隙咸。在整個(gè)潛水過(guò)程中沐悦，心肌乳酸鹽和H+的產(chǎn)量不斷增加，浮出水面后五督，心肌對(duì)乳酸鹽的吸收會(huì)立即恢復(fù)(43)藏否。海豹心臟之所以能做到這一點(diǎn)，部分是因?yàn)樗鼉?chǔ)存了大量的糖原(44)和耐缺氧的酶系統(tǒng)(21充包，45)副签。海豹心臟的低氧耐受性明顯高于那些大體相當(dāng)?shù)男呐K(46，47)基矮。此外淆储，即使在長(zhǎng)時(shí)間潛水期間，心電圖中也沒(méi)有左心室缺血性擴(kuò)張或S-T節(jié)段升高的證據(jù)(43)家浇。因此本砰，在潛水期間，海豹似乎保持了心肌功能钢悲，冠狀動(dòng)脈血流量的減少與在梗塞的狗心肌中觀察到的相當(dāng)(48)点额。對(duì)潛水海豹心肌功能的進(jìn)一步研究可能與減少心肌缺血性損傷的治療方法相關(guān)舔株，特別是在人類預(yù)處理效應(yīng)方面。

在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(49)和海豹(50还棱，53)中载慈，腎臟灌注完全停止。此外诱贿，Halasz等人(51)證明娃肿，封閉的腎臟可以耐受1小時(shí)的溫?zé)?32–34℃)缺血，并且在再灌注后仍然顯示出尿液產(chǎn)生的迅速恢復(fù)珠十。

在長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)性潛水中料扰，骨骼肌的血流也明顯被切斷了(16)。然而焙蹭，這并不表明所有的骨骼肌都像最初假設(shè)的那樣進(jìn)行厭氧代謝晒杈。

最有可能的是，大的靜息肌肉塊孔厉，如參與呼吸的肌肉塊拯钻，可能依賴于其糖原和氧肌紅蛋白的內(nèi)源性儲(chǔ)存，或者干脆關(guān)閉撰豺。然而粪般，積極參與游泳的肌肉最終必須忍受內(nèi)源性氧肌紅蛋白儲(chǔ)存耗盡后的無(wú)氧代謝。因此污桦，富含耐缺氧酶系統(tǒng)的肌肉(21亩歹，45)很可能是潛水后動(dòng)脈乳酸升高的主要來(lái)源(16)。這種乳酸積累是為延長(zhǎng)潛水能力付出的代價(jià)凡橱，必須在動(dòng)物再次潛水前被肝臟清除小作。因此，Kooymanandassociates (33)表明稼钩，在威德?tīng)柡１泄讼。娴幕謴?fù)時(shí)間隨著前一次潛水的持續(xù)時(shí)間呈指數(shù)增長(zhǎng)。這具有重要的意義坝撑。如果動(dòng)物沉溺于很長(zhǎng)時(shí)間的潛水静秆，那么，矛盾的是巡李，動(dòng)物一天中在水下度過(guò)的總時(shí)間低于動(dòng)物在其有氧潛水能力范圍內(nèi)進(jìn)行一系列短時(shí)間潛水的時(shí)間抚笔，因此不會(huì)積累乳酸鹽，如下所述击儡。

皮質(zhì)對(duì)心血管功能的影響

隨著20世紀(jì)70年代生物遙測(cè)技術(shù)的引入塔沃，很快就清楚了大多數(shù)海豹和鯨魚(yú)通常不會(huì)充分利用它們的潛水能力蝠引。取而代之的是阳谍，他們進(jìn)行一系列的短時(shí)間潛水蛀柴，在此期間，上述劇烈的心血管調(diào)整可能會(huì)大大減少矫夯，或者根本不會(huì)表現(xiàn)出來(lái)(39)鸽疾。這在當(dāng)時(shí)令人困惑。然而训貌，現(xiàn)在普遍認(rèn)為制肮，專業(yè)潛水員對(duì)其心血管系統(tǒng)有皮層(球上)控制，并且能夠根據(jù)每次潛水的挑戰(zhàn)來(lái)確定他們的潛水策略(38)递沪。Murdaugh等人(53)報(bào)告了自由潛水海豹的迅速心動(dòng)過(guò)緩和低至7次/分鐘的心率豺鼻，以及預(yù)期浮出水面的心動(dòng)過(guò)速。Ridgway等人(54)表明款慨，海獅在空氣中和水下的心動(dòng)過(guò)緩反應(yīng)都可以被調(diào)節(jié)儒飒。最后，T ompson & Fedak (55)決定性地證明了自由潛水的灰海豹(Halichoerus grypus)表現(xiàn)出驚人的心動(dòng)過(guò)緩檩奠，而習(xí)慣進(jìn)行一系列短時(shí)間潛水的其他灰海豹?jiǎng)t沒(méi)有(圖3)桩了。

這些結(jié)果與海豹可以主動(dòng)決定如何應(yīng)對(duì)缺氧的觀點(diǎn)一致。如果動(dòng)物不能預(yù)測(cè)淹沒(méi)的持續(xù)時(shí)間埠戳，它的神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)立即激活完整的O2監(jiān)視反應(yīng)井誉，包括強(qiáng)大的、調(diào)節(jié)下降的通路整胃。如果動(dòng)物能預(yù)見(jiàn)到自愿潛水是短暫的颗圣，高級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中樞會(huì)抑制這種反應(yīng)。

短距離有氧自然潛水

當(dāng)動(dòng)物決定進(jìn)行一系列短到不能超過(guò)動(dòng)物有氧能力的潛水時(shí)爪模，會(huì)發(fā)生什么欠啤？

在被廣泛研究的涉水鴨子中，它們通常只把頭浸入水中幾秒鐘屋灌，答案是什么也沒(méi)有洁段，除了停止呼吸。

這是因?yàn)椤皾撍睍r(shí)間太短共郭，不足以激活外周化學(xué)感受器祠丝，當(dāng)激活時(shí)，會(huì)在鴨子的強(qiáng)迫潛水中導(dǎo)致驚人的心血管反應(yīng)(39除嘹，56)写半。

在自由潛水海豹中，心血管反應(yīng)的激活不依賴于外周化學(xué)感受器(57)尉咕，而是可變的叠蝇，并且依賴于諸如預(yù)期潛水持續(xù)時(shí)間和游泳活動(dòng)程度等因素。在很短的潛水中年缎，自主反應(yīng)通常也不會(huì)表達(dá)出來(lái)悔捶。相反铃慷，在接近動(dòng)物有氧能力的潛水中，稍微降低的心率反映了一定程度的外周血管收縮(58)蜕该。因?yàn)樵诤笠活悵撍^(guò)程中沒(méi)有乳酸鹽產(chǎn)生犁柜，所以動(dòng)物是完全有氧運(yùn)動(dòng)的。這就提出了這樣的問(wèn)題:這種輕微的血管收縮和心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生在哪里堂淡，為什么會(huì)發(fā)生馋缅，以及如何在不產(chǎn)生乳酸的情況下發(fā)生。我們必須假設(shè)大腦和心臟在這樣的潛水中有足夠的血液供應(yīng)绢淀，因?yàn)榧词鼓I臟也有足夠的血液供應(yīng)萤悴。為了簡(jiǎn)單起見(jiàn)，忽略了內(nèi)臟和肝臟皆的，剩下骨骼肌稚疹，它富含Mb。

因?yàn)镸b的O2含量比Hb高得多祭务，所以在長(zhǎng)時(shí)間潛水過(guò)程中内狗，血液和肌肉O2必須保持分離。如果沒(méi)有這樣的分離义锥，肌紅蛋白就會(huì)通過(guò)耗盡血液中儲(chǔ)存的氧氣來(lái)充當(dāng)氧氣的接收器柳沙。在短時(shí)間的有氧潛水中，這不是問(wèn)題拌倍，海豹可以不同程度地控制各種肌肉的血液供應(yīng)赂鲤。在這種情況下，最佳的O2經(jīng)濟(jì)性將通過(guò)灌注活躍的游泳肌肉來(lái)實(shí)現(xiàn):由于潛水持續(xù)時(shí)間短柱恤，它們的Mb將保持完全飽和数初，這些肌肉將與其他灌注組織競(jìng)爭(zhēng)血液O2存儲(chǔ)。相比之下梗顺，對(duì)不活躍肌肉的供應(yīng)泡孩，就像那些參與呼吸的肌肉，應(yīng)該從循環(huán)中切斷寺谤。這些不活動(dòng)的肌肉將能夠依靠其大量的內(nèi)源性氧肌紅蛋白(59)維持自身仑鸥，和/或進(jìn)入關(guān)閉狀態(tài)。

使用這種策略变屁，海豹回到水面呼吸眼俊，血液中的氧儲(chǔ)存相當(dāng)耗盡，游泳肌肉中的甲基溴充分氧化粟关。盡管不活動(dòng)肌肉的Mb在O2中可能較低疮胖，但動(dòng)物避免了乳酸負(fù)荷。因此，這種動(dòng)物可能一整天都繼續(xù)進(jìn)行這樣的短時(shí)間潛水澎灸，只在水面短暫停留以進(jìn)行氣體交換谷市。這種策略允許動(dòng)物在大約80%的時(shí)間(13，14)內(nèi)保持在水下击孩，但很少有時(shí)間進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的水下活動(dòng)。

冷卻和低代謝

研究人員根據(jù)對(duì)血液和肌肉氧儲(chǔ)存量的估計(jì)以及動(dòng)物假定的潛水代謝率鹏漆，計(jì)算出幾種海豹的有氧潛水極限巩梢。這樣獲得的數(shù)值經(jīng)常偏離許多種類的海豹(13，14)和企鵝(15)的實(shí)際潛水時(shí)間艺玲。這些差異可能部分是由于錯(cuò)誤的計(jì)算括蝠，也可能是由于潛水期間局部細(xì)胞關(guān)閉、冷卻和外周血管收縮饭聚，從而導(dǎo)致新陳代謝不足忌警。Scholander等人(60)在一篇經(jīng)常被遺忘的論文中報(bào)道了在海豹(物種未命名)的實(shí)驗(yàn)潛水過(guò)程中，大腦和直腸溫度下降了2攝氏度秒梳。此外法绵，Hill等人(58)發(fā)現(xiàn)，自由潛水的威德?tīng)柡１闹鲃?dòng)脈溫度在潛水過(guò)程中下降酪碘，有時(shí)約為2攝氏度朋譬，并且冷卻通常在重復(fù)潛水之前開(kāi)始(圖4b)。在實(shí)驗(yàn)潛水過(guò)程中兴垦，海豹(61)和鴨子(62)的大腦溫度可以降低大約3攝氏度(圖4a)徙赢。

這種能力在海豹中被認(rèn)為是通過(guò)對(duì)主要是前鰭(63)的皮膚進(jìn)行生理控制灌注來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這種能力使冷血液進(jìn)入循環(huán)并冷卻組織探越。假設(shè)Q10的平均值為2.5狡赐，這將減少這些問(wèn)題的新陳代謝，也將減少約20%的O2消耗钦幔。這反過(guò)來(lái)會(huì)顯著降低氧分壓枕屉，并提供細(xì)胞保護(hù)。

然而鲤氢，在哺乳動(dòng)物中搀庶，身體的任何冷卻，特別是大腦的冷卻铜异，通常會(huì)引起劇烈的顫抖哥倔，這將損害冷卻。低溫海豹的顫抖反應(yīng)會(huì)發(fā)生什么揍庄？最近咆蒿，Kvadsheim等人(64)表明，低溫帶帽海豹對(duì)(實(shí)驗(yàn)性)潛水的反應(yīng)幾乎是瞬間抑制顫抖。這種產(chǎn)熱閉塞可以冷卻大腦和其他灌注組織沃测，從而降低氧消耗缭黔，延長(zhǎng)有氧模式潛水時(shí)間。這在長(zhǎng)時(shí)間潛水時(shí)特別有利蒂破，因?yàn)榇竽X是氧氣的主要消耗者馏谨。

急性缺氧的細(xì)胞機(jī)制

如上所述，缺氧耐受性是通過(guò)復(fù)雜的協(xié)調(diào)附迷、重組和不同器官系統(tǒng)的部分關(guān)閉來(lái)實(shí)現(xiàn)的惧互，以減少代謝，同時(shí)保持器官系統(tǒng)功能喇伯。這里我們表明肆良，類似的復(fù)雜的協(xié)調(diào)士骤、重組和部分關(guān)閉發(fā)生在細(xì)胞水平猿规。我們的討論強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)系統(tǒng)衬鱼，對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，功能重構(gòu)是一個(gè)公認(rèn)的原則(64a)捻悯。但這些見(jiàn)解中的許多也可能適用于其他器官匆赃。

協(xié)調(diào)低代謝、神經(jīng)保護(hù)和功能完整性

為了耐受缺氧并存活下來(lái)今缚，哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)必須(a)減少新陳代謝炸庞，(b)防止細(xì)胞死亡和損傷，以及(c)保持功能的完整性荚斯。這篇綜述圍繞一個(gè)關(guān)鍵假設(shè): 在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中埠居，這三個(gè)方面——低代謝、神經(jīng)保護(hù)和功能完整性——作為一個(gè)不可分割的單元運(yùn)作事期。

這一結(jié)論具有重要的后果:盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元系統(tǒng)內(nèi)離子通道的顯著下調(diào)(4滥壕，10，65–68)兽泣，但單個(gè)神經(jīng)元的缺氧反應(yīng)非常多樣绎橘。正如我們?cè)谙旅嬖敿?xì)闡述的，這種異質(zhì)性最好用保持功能完整性的必要性來(lái)解釋唠倦。離子通道阻滯不能導(dǎo)致整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)閉称鳞，也不能通過(guò)所有細(xì)胞成分進(jìn)入一般的低代謝神經(jīng)保護(hù)狀態(tài)來(lái)運(yùn)行網(wǎng)絡(luò)。從生物學(xué)角度來(lái)說(shuō)稠鼻，海豹不會(huì)從N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)或Ca2+依賴過(guò)程的全面停止中獲益冈止。這樣的關(guān)閉會(huì)嚴(yán)重?fù)p害記憶和其他高級(jí)大腦功能。

不幸的是候齿，缺氧研究越來(lái)越關(guān)注在缺乏功能背景下對(duì)低代謝和神經(jīng)保護(hù)的理解熙暴。盡管研究孤立細(xì)胞中的Ca2+穩(wěn)態(tài)或有氧和無(wú)氧代謝是有利的闺属，但我們對(duì)缺氧時(shí)維持網(wǎng)絡(luò)功能的策略的理解是滯后的。這種脫節(jié)可能解釋了為什么預(yù)防缺氧性腦損傷仍然是一個(gè)重大的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)周霉。我們知道NMDA受體或細(xì)胞內(nèi)Ca2+的激活可能導(dǎo)致壞死和凋亡掂器，但旨在抑制這些機(jī)制的藥物并不太有用，因?yàn)樗鼈円矔?huì)損害功能完整性俱箱。正如比克勒(66)指出的国瓮，“包括阻止鈣增加在內(nèi)的中風(fēng)治療失敗的(患者)名單特別長(zhǎng)∧祝”

管理代謝成本乃摹，同時(shí)保持功能完整性

大多數(shù)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)始終保持持續(xù)的活動(dòng)；它們不能簡(jiǎn)單地關(guān)閉以節(jié)省代謝能量芋簿。對(duì)于控制自主功能(如心率或血壓)的網(wǎng)絡(luò)來(lái)說(shuō)尤其如此。但是對(duì)于大多數(shù)哺乳動(dòng)物璃饱，特別是潛水哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)与斤，關(guān)閉控制高級(jí)大腦功能的網(wǎng)絡(luò)是不利的。

維持持續(xù)的活性在代謝上是非常昂貴的荚恶，因?yàn)樗c離子梯度的持續(xù)變化有關(guān)(69)撩穿。事實(shí)上，神經(jīng)元50%的能量用于維持離子梯度和通量(69)谒撼。這種支出依賴于ATP的產(chǎn)生食寡，ATP通常依賴于有氧和無(wú)氧代謝(69)。急性缺氧抑制氧化磷酸化廓潜，導(dǎo)致ATP水平下降抵皱，除非無(wú)氧ATP供應(yīng)途徑彌補(bǔ)能量不足(70)。中樞神經(jīng)元無(wú)氧糖酵解的能力取決于各種因素辩蛋，包括葡萄糖供應(yīng)呻畸、細(xì)胞內(nèi)條件(如pHi)以及糖酵解酶的活性、表達(dá)水平和類型(71)悼院。海洋哺乳動(dòng)物如威德?tīng)柡１?72)糖酵解能力的增加增強(qiáng)了它們的神經(jīng)元在嚴(yán)重缺氧時(shí)依賴厭氧代謝的能力伤为。威德?tīng)柡１跐撍陂g的葡萄糖消耗增加了40%(72)。此外据途，在有氧糖酵解過(guò)程中運(yùn)作更有效的酶绞愚，包括M型乳酸脫氫酶(45)，在海豹中含量豐富颖医。

海洋哺乳動(dòng)物糖原含量的增加(44)可能是由于神經(jīng)膠質(zhì)在缺氧狀態(tài)下支持糖酵解的能力增強(qiáng)位衩。在海豚和鯨魚(yú)中，星形膠質(zhì)細(xì)胞豐富(10)熔萧，這可能是保護(hù)性的蚂四，因?yàn)閹缀跛械拇竽X糖原都在這些細(xì)胞中(73)光戈。在陸生哺乳動(dòng)物中，升高的葡萄糖濃度也能保護(hù)其免受缺氧神經(jīng)元(74)和神經(jīng)膠質(zhì)損傷(75)遂赠。一些低氧誘導(dǎo)的突觸傳遞變化可以通過(guò)有利于無(wú)氧代謝的條件來(lái)預(yù)防(74)久妆。過(guò)氧代謝效率的提高也可能與新生哺乳動(dòng)物耐缺氧能力的提高有關(guān)(10，67跷睦，69筷弦，76，77)抑诸。

雖然高效的厭氧代謝可能會(huì)提高耐缺氧能力烂琴，但也會(huì)導(dǎo)致H+濃度增加和pHi降低(16，78)蜕乡。h+濃度激增對(duì)突觸功能有害(79)奸绷。因此，盡管潛水哺乳動(dòng)物的糖酵解能力增強(qiáng)层玲，但這些哺乳動(dòng)物如何在嚴(yán)重缺氧時(shí)保持持續(xù)的新皮質(zhì)活動(dòng)仍然未知号醉。

急性缺氧時(shí)神經(jīng)元反應(yīng)的多樣性

即使在同一個(gè)大腦區(qū)域內(nèi)，單個(gè)神經(jīng)元的缺氧反應(yīng)也可能驚人地不同辛块。海馬和新皮質(zhì)中的神經(jīng)元最初可以去極化然后超極化畔派，或者超極化然后去極化，或者持續(xù)去極化(11润绵，67线椰，80)。藍(lán)斑中的一些神經(jīng)元超極化尘盼，而另一些去極化(81)憨愉。中腦多巴胺能神經(jīng)元超極化(82)，而紋狀體(83)和丘腦(84)的神經(jīng)元去極化卿捎。

任何給定網(wǎng)絡(luò)中細(xì)胞反應(yīng)的多樣性可能是理解缺氧誘導(dǎo)的低代謝和神經(jīng)保護(hù)的關(guān)鍵莱衩。為保持功能的完整性，不是所有的神經(jīng)元都可以關(guān)閉娇澎，尤其是不能同時(shí)關(guān)閉笨蚁。一些神經(jīng)元將關(guān)閉以保存代謝能量并避免興奮毒性和細(xì)胞死亡，而另一些神經(jīng)元保持活躍以保存神經(jīng)元功能趟庄±ㄏ福活躍和不活躍神經(jīng)元的關(guān)系可以反映給定神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的重要性。一些網(wǎng)絡(luò)可能會(huì)變得沉默戚啥，而不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生不利影響奋单，而另一些網(wǎng)絡(luò)必須保持高百分比的活躍神經(jīng)元，因?yàn)樯矬w不能允許這個(gè)網(wǎng)絡(luò)完全關(guān)閉猫十。

哺乳動(dòng)物的呼吸網(wǎng)絡(luò)就是一個(gè)很好的例子览濒，它是一個(gè)在缺氧時(shí)維持某些神經(jīng)元選擇性關(guān)閉所產(chǎn)生的活性的網(wǎng)絡(luò)呆盖。在神經(jīng)元狀態(tài)下(圖5，上圖)贷笛，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)包含可以內(nèi)在爆發(fā)的神經(jīng)元(所謂的起搏器神經(jīng)元)和通常不會(huì)爆發(fā)的神經(jīng)元(非起搏器神經(jīng)元应又，在圖5中用I表示)。起搏器神經(jīng)元有兩種不同的類型:(a)基于可能涉及CAN電流的Ca2+機(jī)制爆發(fā)的神經(jīng)元(在圖5中用Ca表示)和(b)依賴持續(xù)Na+電流的起搏器(在圖5中用Na表示)(86)乏苦。在缺氧狀態(tài)下株扛，非心臟起搏器超極化，Ca2+依賴性起搏器停止爆裂汇荐，而鈉離子依賴性起搏器繼續(xù)爆裂(85–87)(圖5洞就，下圖)。Ca2+依賴性爆發(fā)的關(guān)閉可能具有神經(jīng)保護(hù)作用掀淘，因?yàn)镃a2+機(jī)制的激活可能促進(jìn)壞死和凋亡旬蟋。非起搏器和依賴Ca2+的起搏器的關(guān)閉是低代謝的，因?yàn)檫@些神經(jīng)元構(gòu)成了呼吸神經(jīng)元的大多數(shù)(圖5革娄，下圖)倾贰。這種不同的低氧反應(yīng)導(dǎo)致重新配置，可能會(huì)將呼吸輸出從正常呼吸轉(zhuǎn)換為低氧時(shí)的喘息(86稠腊，89)(圖5)躁染。

離子電導(dǎo)率鸣哀。描述所有已知的缺氧誘導(dǎo)的亞細(xì)胞變化超出了本綜述的范圍架忌，本主題在其他地方也有很好的綜述(10，65我衬，66)叹放。這里舉幾個(gè)例子。海馬神經(jīng)元停止動(dòng)作電位的產(chǎn)生挠羔，要么是因?yàn)槊黠@的內(nèi)在超極化井仰，要么是因?yàn)槎虝旱拟c離子通道失活(11)。超極化可由激活A(yù)TP敏感的K+電流的ATP下降引起(90)破加，或由激活Ca2+激活的K+通道的Ca2+上升引起(11俱恶，80)。缺氧也可能通過(guò)抑制背景雙孔(2P)域鉀離子通道對(duì)鉀離子通道產(chǎn)生相反的作用范舀，并使神經(jīng)元去極化(91)合是。同樣復(fù)雜的是鈉離子和鈣離子通道的調(diào)制，參考文獻(xiàn)67對(duì)此有更詳細(xì)的描述锭环。缺氧也可以激活(84)或抑制超極化激活的電流(92)聪全。此外，細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷的下降降低了鈉/鉀三磷酸腺苷酶的活性辅辩。這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致大量去極化(77难礼，93)娃圆，這可能是缺氧發(fā)作后幾秒鐘在人體內(nèi)看到的平坦腦電圖的原因(5)。

這種離子通道調(diào)制的多樣性可能只有在功能環(huán)境中才能理解蛾茉。同樣讼呢，哺乳動(dòng)物的呼吸網(wǎng)絡(luò)就是一個(gè)很好的例子(圖6)。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中臀稚，缺氧抑制了可被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用的N型Ca2+通道(94)吝岭，因?yàn)檫@種抑制減少了Ca2+的流入。然而吧寺，鈣離子內(nèi)流的減少導(dǎo)致鈣離子依賴性鉀離子通道的關(guān)閉窜管，這反過(guò)來(lái)又減少了吸氣爆發(fā)后通常出現(xiàn)的抑制。這種抑制減少導(dǎo)致呼吸活動(dòng)頻率增加(95)(圖6稚机，插圖)幕帆。氮型鈣離子通道的早期抑制可能是缺氧誘導(dǎo)增強(qiáng)的基礎(chǔ)，這是缺氧通氣反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵組成部分赖条。在長(zhǎng)期缺氧期間失乾，KAT Pchannels的開(kāi)放使呼吸神經(jīng)元超極化，但如上所述纬乍，這些神經(jīng)元只有一個(gè)子集(圖6)碱茁。一些神經(jīng)元保持活躍，被認(rèn)為產(chǎn)生喘息(86仿贬；a . k . T . ryba纽竣，J.C. Viemari和J.M. Ramirez，未發(fā)表的意見(jiàn))茧泪。如果KAT Pchannels抑制所有呼吸神經(jīng)元蜓氨，缺氧時(shí)呼吸將停止。因此队伟，不同類型神經(jīng)元中離子通道的差異調(diào)制在網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)的背景下是適應(yīng)性的穴吹。

神經(jīng)系統(tǒng)的重構(gòu):低氧防御的一般原理

基于以上考慮，我們得出結(jié)論嗜侮，除非考慮神經(jīng)元的功能背景港令，否則試圖推廣傳遞缺氧耐受性和神經(jīng)保護(hù)的策略可能是徒勞的。離子通道需要以非常多樣的方式改變锈颗，以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)重新配置(圖5顷霹、6)。突觸傳遞的差異調(diào)節(jié)也是如此宜猜，這是低氧反應(yīng)的一個(gè)同等重要的方面泼返，如參考文獻(xiàn)67中進(jìn)一步討論的。

神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)以特定于行為姨拥、發(fā)育和代謝的方式發(fā)生绅喉，以使神經(jīng)系統(tǒng)能夠在缺氧條件下發(fā)揮作用渠鸽。控制自主功能(如消化柴罐、呼吸和心血管控制)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)必須進(jìn)行不同的重新配置徽缚，并通過(guò)代謝途徑降低心輸出量、通氣量和消化能力的變化革屠，從而獲得耐缺氧能力凿试。重構(gòu)影響所有神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，包括那些控制高級(jí)大腦功能的網(wǎng)絡(luò)似芝。如果一只潛水動(dòng)物想在北極之夜在水面下1000米的地方捕捉獵物那婉，它不能犧牲更高的功能。

綜上所述党瓮，我們提出哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)來(lái)適應(yīng)缺氧详炬，旨在滿足耐缺氧的三重任務(wù):低代謝、神經(jīng)保護(hù)和功能完整性寞奸。我們的假設(shè)源于傳統(tǒng)的低氧研究呛谜，目的是在缺乏功能網(wǎng)絡(luò)考慮的情況下理解低代謝和神經(jīng)保護(hù)。

氧傳感:細(xì)胞機(jī)制

為了充分響應(yīng)氧化狀態(tài)的變化枪萄，動(dòng)物需要內(nèi)部的氧傳感機(jī)制(10)隐岛。O2傳感通過(guò)神經(jīng)元或其他細(xì)胞發(fā)生，這些細(xì)胞在缺氧時(shí)增加其活性瓷翻。頸動(dòng)脈體中的動(dòng)脈O2感測(cè)化學(xué)受體代表一種外周化學(xué)受體聚凹，它對(duì)呼吸驅(qū)動(dòng)和PaO2的調(diào)節(jié)有根本貢獻(xiàn)(96)。缺氧時(shí)逻悠，血管球(ⅰ型)細(xì)胞釋放遞質(zhì)元践，引起附近傳入神經(jīng)末梢去極化韭脊。感覺(jué)信息隨后被傳遞到調(diào)節(jié)呼吸的腦干神經(jīng)元(96)童谒。轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程尚不完全清楚，但似乎涉及含血紅素線粒體(如細(xì)胞色素氧化酶)或非線粒體(如NADPH氧化酶)酶對(duì)O2的感知沪羔，以及通過(guò)血管球細(xì)胞中多種O2敏感的K+[K+(O2)]通道對(duì)K+電流的抑制饥伊。這導(dǎo)致這些通道通過(guò)Ltype電壓門(mén)控Ca2+通道的Ca2+流入去極化(97)。

小阻力肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞是另一種外周化學(xué)受體蔫饰。它通過(guò)收縮對(duì)缺氧做出反應(yīng)琅豆，從而產(chǎn)生低氧性肺血管收縮反應(yīng)，將血流轉(zhuǎn)移到通風(fēng)良好的肺泡篓吁。它可能是高海拔地區(qū)肺動(dòng)脈高壓的原因(98)茫因。

去神經(jīng)外周化學(xué)受體可消除低氧反應(yīng)以及對(duì)7.3–7.5范圍內(nèi)的H+血濃度變化的反應(yīng)。對(duì)動(dòng)脈CO2的反應(yīng)僅受輕微影響杖剪。這樣的損傷實(shí)驗(yàn)表明O2是在外周測(cè)量的冻押，而CO2是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)測(cè)量的驰贷。然而，這種解釋可能過(guò)于簡(jiǎn)單洛巢，也可能是錯(cuò)誤的括袒。外周化學(xué)感覺(jué)神經(jīng)元在控制條件下持續(xù)活躍，它們的損傷將降低化學(xué)感覺(jué)驅(qū)動(dòng)稿茉，這本質(zhì)上向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出了高氧存在的信號(hào)锹锰。因此，在外周化學(xué)去分化后漓库，中樞神經(jīng)系統(tǒng)接收到混合信息:由中樞化學(xué)敏感神經(jīng)元測(cè)量的外周高氧與缺氧恃慧。低氧反應(yīng)可能由于這種錯(cuò)配而變得遲鈍，而不是因?yàn)橥庵芑瘜W(xué)受體提供唯一的O2信息渺蒿。事實(shí)上糕伐，越來(lái)越多的證據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多個(gè)位點(diǎn)對(duì)O2敏感，這些化學(xué)敏感反應(yīng)可能激活局部網(wǎng)絡(luò)蘸嘶。中央氧傳感器可以監(jiān)測(cè)大腦氧水平良瞧，當(dāng)被激活時(shí)，協(xié)調(diào)整個(gè)有機(jī)體生存所必需的關(guān)鍵功能训唱。一個(gè)很好的例子是起搏器神經(jīng)元的缺氧激活褥蚯，這可能是產(chǎn)生呼吸網(wǎng)絡(luò)缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵(85)(圖5)。

O2傳感器是分布式和通用網(wǎng)絡(luò)的一部分(與充當(dāng)主控制器的少數(shù)外圍傳感器相反)况增，出于與上述相同的原因赞庶，它們可能是自適應(yīng)的:不同神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的缺氧響應(yīng)是異質(zhì)的。異質(zhì)性甚至是促成相同整體行為的網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)的特征澳骤。例如歧强，在吸氣過(guò)程中，前博津格復(fù)合體(PBC)为肮、舌下神經(jīng)核(十二)和膈神經(jīng)核都被激活摊册。所有這三個(gè)網(wǎng)絡(luò)都有助于呼吸驅(qū)動(dòng)力的初始增強(qiáng)，從而增強(qiáng)對(duì)缺氧的通氣反應(yīng)颊艳。然而茅特，對(duì)于三個(gè)網(wǎng)絡(luò)(100)中的每一個(gè)，這種增強(qiáng)具有不同的時(shí)間進(jìn)程和特征棋枕。在十二核中白修，吸氣爆發(fā)的幅度在整個(gè)缺氧過(guò)程中被增強(qiáng)和維持。在PBC神經(jīng)元中重斑，吸氣爆發(fā)的頻率增強(qiáng)了兵睛，但幅度沒(méi)有增強(qiáng)。XII和PBC神經(jīng)元在缺氧時(shí)張力性去極化。然而祖很，XII的強(qiáng)直性去極化比PBC神經(jīng)元明顯得多累盗，并且去極化的時(shí)間過(guò)程在PBC和XII中是不同的，這表明低氧反應(yīng)在兩個(gè)核中獨(dú)立產(chǎn)生(100)突琳。因此若债，神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的缺氧重構(gòu)是由構(gòu)成這些回路組成部分的局部化學(xué)敏感神經(jīng)元產(chǎn)生的嗎？未來(lái)的研究將需要闡明這些中樞和外周化學(xué)受體的不同作用拆融。

亞細(xì)胞氧傳感機(jī)制

缺氧誘導(dǎo)因子是一種由缺氧激活的轉(zhuǎn)錄因子蛋白復(fù)合物蠢琳，在氧傳感中具有關(guān)鍵的分子作用(10，96镜豹，97傲须，101)。二聚缺氧誘導(dǎo)因子復(fù)合物由一個(gè)α亞單位和一個(gè)β亞單位組成趟脂，有幾種形式泰讽。β亞單位(如缺氧誘導(dǎo)因子-1β)是一個(gè)組成型的、與O2無(wú)關(guān)的亞單位昔期，而α亞單位(如缺氧誘導(dǎo)因子-1α或其同源物缺氧誘導(dǎo)因子-2α和缺氧誘導(dǎo)因子-3α)受缺氧調(diào)節(jié)已卸。在常氧狀態(tài)下，缺氧誘導(dǎo)因子-α亞單位被馮·希佩爾-朗道腫瘤抑制蛋白(pVHL)結(jié)合硼一，這使得缺氧誘導(dǎo)因子-α容易被蛋白體降解累澡。在缺氧情況下，pVHL與HIF-α的結(jié)合被抑制般贼，單位穩(wěn)定愧哟，使HIF-α與HIF-β二聚化，隨后該二聚體與DNA結(jié)合哼蛆。缺氧誘導(dǎo)因子與其他已鑒定的轉(zhuǎn)錄因子的組合相互作用是缺氧誘導(dǎo)生理重要基因所必需的蕊梧。缺氧誘導(dǎo)因子激活的結(jié)果因細(xì)胞類型而異。缺氧誘導(dǎo)因子的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)包括數(shù)百個(gè)基因腮介，這些基因參與例如紅細(xì)胞生成肥矢、血管生成、血管活性萤厅、葡萄糖和能量代謝(葡萄糖攝取橄抹、表達(dá)解糖酶)靴迫、細(xì)胞增殖和存活以及凋亡(10惕味，101)。古老而保守的缺氧缺血性缺氧耐受性鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物的作用才剛剛開(kāi)始出現(xiàn)玉锌，因?yàn)檫@類物種中的脫氧核糖核酸和脫氧核糖核酸序列正在產(chǎn)生(102)名挥。

缺氧恢復(fù)時(shí)的細(xì)胞保護(hù)

缺氧/缺血的恢復(fù)可能與急性缺氧本身一樣有害。心源性猝死占美國(guó)所有心血管死亡的一半以上主守。這些死亡主要?dú)w因于缺血損傷后禀倔，即恢復(fù)到明顯正常的狀態(tài)后發(fā)生的心臟驟停(103)榄融。缺氧恢復(fù)后，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度([Ca2+]i)升高到對(duì)心臟和最終對(duì)機(jī)體有害的水平(104)救湖。在[Ca2+]I升高之前愧杯，[Na+]i升高，這是由幾種機(jī)制引起的鞋既，包括增強(qiáng)的持續(xù)性Na+電流和Na-HCO3共轉(zhuǎn)運(yùn)體活性力九。細(xì)胞內(nèi)酸化有助于鈉-氫交換劑的增強(qiáng)活化，這增加了[鈉離子]離子邑闺，減緩或逆轉(zhuǎn)了鈉-鈣離子交換劑跌前，導(dǎo)致[鈣離子]i (104)的升高。

氧化應(yīng)激的突然增加與缺氧后[Ca2+]iupon恢復(fù)的增加有關(guān)陡舅。對(duì)抗氧化應(yīng)激是一個(gè)抗氧化網(wǎng)絡(luò)抵乓，包括酶如過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶靶衍、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶和低分子清除劑如褪黑激素灾炭；水溶性谷胱甘肽、尿酸鹽和抗壞血酸鹽颅眶；和脂溶性清除劑如α-生育酚(維生素E)咆贬。缺血后的再灌注為許多酶氧化反應(yīng)提供了O2as底物，這些酶氧化反應(yīng)產(chǎn)生自由基的程度可能會(huì)使抗氧化系統(tǒng)不堪重負(fù)帚呼。這會(huì)導(dǎo)致氧化損傷掏缎，如脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)氧化和脫氧核糖核酸損傷煤杀。在人類中眷蜈，活性氧對(duì)心臟缺血和再灌注損傷的發(fā)生至關(guān)重要，導(dǎo)致梗塞沈自、細(xì)胞凋亡和心律失常(105)酌儒。潛水哺乳動(dòng)物通常比非潛水哺乳動(dòng)物具有組成性更高的抗氧化能力(106)。

間歇性缺氧的有害和有益影響

潛水哺乳動(dòng)物的日常生活包括O2水平的頻繁和突然變化枯途。因此忌怎，這些動(dòng)物必須應(yīng)對(duì)持續(xù)的去氧和復(fù)氧。這種在臨床上觀察到的缺氧模式也可以被描述為間歇性缺氧酪夷。在阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)中榴啸，間歇性氣道阻塞每小時(shí)可發(fā)生60次以上，導(dǎo)致Hb水平顯著降低晚岭。這些事件不僅與缺氧有關(guān)鸥印，還與高碳酸血癥有關(guān)。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者出現(xiàn)與局部灰質(zhì)缺失、循環(huán)性市場(chǎng)應(yīng)激增加和炎癥相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知缺陷(67库说，107)狂鞋。慢性間歇性低氧血癥會(huì)導(dǎo)致肺血管重塑和肺動(dòng)脈高壓(108)，并引起海馬神經(jīng)元持續(xù)的過(guò)度興奮潜的，包括激活L型Ca2+通道和NMDA受體(109)骚揍。海豹如何避免這些有害影響仍然是一個(gè)謎，從海豹身上吸取的教訓(xùn)可能具有重要的臨床意義啰挪。

間歇性缺氧的方案也有有益的影響疏咐。間歇性缺氧在急性心肌缺血中具有抗心律失常作用(110)，并產(chǎn)生呼吸活動(dòng)的長(zhǎng)期增加(111脐供，112)浑塞。短暫的低氧暴露(低氧預(yù)適應(yīng))可以將低氧耐受性傳遞給各種器官，包括神經(jīng)系統(tǒng)政己、肝酌壕、肺、腎和骨骼肌歇由。許多研究調(diào)查了預(yù)處理的細(xì)胞和分子機(jī)制(例如卵牍，10，67沦泌，113)糊昙。事實(shí)上，缺血預(yù)處理的有益效果現(xiàn)在已經(jīng)在臨床上用于心臟外科手術(shù)(114)谢谦。潛水動(dòng)物通常會(huì)對(duì)它們的心臟和其他器官進(jìn)行預(yù)處理释牺。因此，預(yù)處理機(jī)制可能對(duì)潛水動(dòng)物的低氧耐受性有很大貢獻(xiàn)回挽。

冬眠:極度低代謝的產(chǎn)生

由光周期決定的低代謝狀態(tài)使冬眠者能夠在食物短缺的情況下生存没咙。冬眠的一個(gè)標(biāo)志是身體核心溫度(Tb)的高度調(diào)節(jié)下降，隨后通過(guò)自主體溫調(diào)節(jié)來(lái)防御(115–118)千劈。由于尚不清楚的原因祭刚，冬眠的嚙齒動(dòng)物在深度冬眠期間會(huì)間歇性地經(jīng)歷快速、短暫和能量消耗高的蘇醒墙牌，恢復(fù)到體溫正常的代謝率和體溫(115涡驮，117，119)(圖7)喜滨。

小冬眠者通常在常氧狀態(tài)下進(jìn)入冬眠(119)捉捅。在Tb顯著下降之前，代謝率鸿市、心輸出量和通氣量突然下降(115锯梁、118即碗、120焰情、121)陌凳，而外周血管收縮減少了流向大多數(shù)組織的血流(118)。與此同時(shí)内舟，血紅蛋白-氧親和力的增加促進(jìn)了低PO2時(shí)血液中O2的結(jié)合合敦。高血紅蛋白含量部分是由于2，3-DPG的紅細(xì)胞濃度降低验游，部分是由于結(jié)核(122)減少充岛。相反，O2親和力隨著覺(jué)醒期間Tb的增加而下降耕蝉。在一些但不是全部物種中崔梗，Hb和骨骼肌Mb的血液濃度在準(zhǔn)備冬眠時(shí)也會(huì)增加到超過(guò)非冬眠動(dòng)物的水平。這些適應(yīng)增強(qiáng)了血液中氧的吸收能力垒在，并可能提高了喚醒過(guò)程中肌細(xì)胞對(duì)氧的吸收(122蒜魄，123)。

由于低代謝狀態(tài)场躯、肌肉和心臟活動(dòng)減少以及熱力學(xué)(Q10)效應(yīng)的綜合影響谈为，O2消耗下降到低于體溫靜止水平的5%(117，119)踢关。因此伞鲫，盡管呼吸暫停和血氧飽和度暫時(shí)下降到接近10毫米汞柱，大多數(shù)冬眠者可能只經(jīng)歷輕度缺氧或沒(méi)有缺氧(121)签舞。事實(shí)上秕脓，冬眠的北極地松鼠表現(xiàn)出高平均Pa O2(80-130毫米汞柱)、低血漿乳酸鹽和低腦水平的HIF-1α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)儒搭，一種細(xì)胞應(yīng)激的標(biāo)志(124)撒会。

在冬眠期間，覺(jué)醒是重置體內(nèi)平衡機(jī)制所必需的嗎师妙？

以上部分表明冬眠的哺乳動(dòng)物通過(guò)使用與潛水哺乳動(dòng)物相似的策略來(lái)避免缺氧狀況诵肛。冬眠的哺乳動(dòng)物比任何其他哺乳動(dòng)物經(jīng)歷了更極端的低代謝狀態(tài):它們變得不動(dòng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性大大降低默穴。然而怔檩，達(dá)到極端的低代謝大腦狀態(tài)并不是一件小事。

持續(xù)的新皮質(zhì)活動(dòng)是所有正常大腦狀態(tài)的特征蓄诽，如清醒和睡眠薛训。這些大腦狀態(tài)沒(méi)有一個(gè)是以低代謝為特征的÷胤眨快速眼動(dòng)睡眠期間的大腦氧代謝與清醒時(shí)一樣高(125)乙埃，從清醒到睡眠的過(guò)渡期間闸英，大腦代謝率甚至可能增加(126)。因此介袜，潛水哺乳動(dòng)物不能通過(guò)睡覺(jué)來(lái)獲得代謝優(yōu)勢(shì)甫何。在海洋哺乳動(dòng)物中，只用一半大腦睡覺(jué)是一個(gè)迷人的現(xiàn)象(127)遇伞。然而這種睡眠行為并沒(méi)有傳遞出明顯的代謝優(yōu)勢(shì)辙喂。對(duì)海豹的直接測(cè)量表明，慢波睡眠期間的氧消耗與清醒期間沒(méi)有顯著差異(128)鸠珠。

因此巍耗，為了實(shí)現(xiàn)低代謝，冬眠的哺乳動(dòng)物不得不發(fā)展出一種與任何哺乳動(dòng)物的清醒或睡眠狀態(tài)都非常不同的大腦狀態(tài)渐排。在冬眠期間炬太，腦電圖顯示為等電點(diǎn)，腦血流量只有正常的10%驯耻，但動(dòng)物沒(méi)有表現(xiàn)出神經(jīng)病理學(xué)(129)亲族。大腦并沒(méi)有完全關(guān)閉。海馬吓歇、隔膜和下丘腦在低于其他結(jié)構(gòu)的腦電圖變得等電點(diǎn)的溫度下保持周期性腦電圖(130)孽水。

許多與這種低代謝大腦狀態(tài)相關(guān)的問(wèn)題尚未解決。在非冬眠的哺乳動(dòng)物中城看，依賴活動(dòng)的穩(wěn)態(tài)機(jī)制持續(xù)調(diào)節(jié)新皮質(zhì)和海馬的突觸和固有膜特性女气，并可能影響大腦(131)〔饽活性降低通過(guò)AMPA受體的突觸后插入增強(qiáng)谷氨酸能突觸傳遞(131)炼鞠。神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的沉默不僅改變突觸連接，而且改變固有的膜特性轰胁；沉默一個(gè)大腦區(qū)域可能引起導(dǎo)致癲癇的穩(wěn)態(tài)變化(132)谒主。

這提出了一個(gè)有趣的問(wèn)題:冬眠的動(dòng)物如何在沒(méi)有觸發(fā)癲癇發(fā)作的觸覺(jué)穩(wěn)態(tài)反應(yīng)的情況下抑制新皮質(zhì)活動(dòng)？低腦溫是否足以啟動(dòng)這些穩(wěn)態(tài)機(jī)制赃阀？冬眠的小型哺乳動(dòng)物頻繁的覺(jué)醒可能是周期性重置穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)所必需的嗎霎肯？有人假設(shè)覺(jué)醒是睡眠穩(wěn)態(tài)所必需的，但這一假設(shè)沒(méi)有得到實(shí)驗(yàn)支持(117)榛斯。未來(lái)的研究將是必要的观游，以理解這些非常重要的問(wèn)題，并更好地理解身體冷卻的后果(121)驮俗。

高代謝和對(duì)細(xì)胞保護(hù)的最大化

雖然冬眠的哺乳動(dòng)物為什么會(huì)周期性地蘇醒仍不清楚懂缕，但這些蘇醒(圖7)伴隨著巨大的代價(jià)。在這些強(qiáng)烈的覺(jué)醒過(guò)程中王凑，冬眠的哺乳動(dòng)物會(huì)遇到缺氧和氧化應(yīng)激(121搪柑，124)聋丝。代謝率增加10-100倍最初是由大量交感神經(jīng)激活非分泌性產(chǎn)熱引起的，非分泌性產(chǎn)熱基于豐富的胸部和肩胛間棕色脂肪組織(BAT)工碾。代謝率隨后通過(guò)肌肉顫抖進(jìn)一步增加弱睦，這可能僅在2–3小時(shí)內(nèi)將Tbt升高至體溫水平(115，119)倚喂。代謝率的增加伴隨著通氣和心率的快速上升每篷，隨后是進(jìn)行性血管擴(kuò)張(115瓣戚，118端圈，124)。在覺(jué)醒高峰期子库，組織O2需求舱权，尤其是BAT和顫抖的骨骼肌，幾乎呈指數(shù)增長(zhǎng)仑嗅。

在覺(jué)醒高峰期宴倍，冬眠的哺乳動(dòng)物會(huì)失去一些低溫保護(hù)。盡管伴隨著通氣量和心輸出量的增加仓技，O2供應(yīng)和需求之間的不匹配變得不可避免鸵贬。北極地松鼠的Pa O2值有時(shí)會(huì)降至10毫米汞柱以下，導(dǎo)致一些組織缺氧(121脖捻，124)阔逼。大腦中缺氧誘導(dǎo)因子-1α的水平增加(124)，尿酸鹽的血漿水平也增加(120)地沮，尿酸鹽是活性氧產(chǎn)生的標(biāo)志嗜浮。然而，出乎意料的是摩疑，細(xì)胞壓力的程度似乎不大危融。血漿乳酸和腦iNOS水平與冬眠水平相比保持不變(115, 121, 124)。

冬眠者表現(xiàn)出各種其他適應(yīng)機(jī)制雷袋。這些動(dòng)物表現(xiàn)出膜相關(guān)的保護(hù)機(jī)制吉殃，包括離子通道阻滯(133)界逛。冬眠倉(cāng)鼠的海馬切片顯示出比活躍動(dòng)物更少的NMDA誘導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流(134)毙石。正如Dave等人(133)提出的，冬眠者也可能受益于冬眠和覺(jué)醒早期由低Pa O2/高Pa O2引起的預(yù)處理效應(yīng)薄扁。

應(yīng)對(duì)慢性缺氧

患有慢性缺氧的動(dòng)物的情況與適應(yīng)急性但短暫缺氧的動(dòng)物非常不同率寡。前者動(dòng)物不能指望它們的環(huán)境會(huì)變得正常迫卢。因此，開(kāi)發(fā)大的氧儲(chǔ)存庫(kù)冶共，假設(shè)極端的低代謝狀態(tài)乾蛤，并損害行為功能不是長(zhǎng)期的選擇每界。哺乳動(dòng)物應(yīng)對(duì)慢性缺氧的主要策略包括改善氧的親和力和供給特性，這創(chuàng)造了一個(gè)良好氧化的內(nèi)部環(huán)境家卖。然而眨层，環(huán)境和代謝的變化，例如在劇烈運(yùn)動(dòng)中上荡，會(huì)使這些哺乳動(dòng)物進(jìn)入急性缺氧狀態(tài)趴樱，這與其他耐缺氧動(dòng)物的情況沒(méi)有太大區(qū)別。因此酪捡，適應(yīng)慢性和急性缺氧條件的哺乳動(dòng)物有許多相同的策略叁征。

穴居動(dòng)物

一些哺乳動(dòng)物，如失明的地下鼴鼠逛薇，生活在地下洞穴中捺疼，那里的二氧化碳含量可能降至50毫米汞柱或更低(135)。事實(shí)上永罚，鼴鼠在40毫米汞柱的二氧化碳(珠穆朗瑪峰的二氧化碳水平以下)和100毫米汞柱的二氧化碳(136)下保持活躍啤呼。實(shí)驗(yàn)中，鼴鼠暴露在20毫米汞柱的氧化鉛中長(zhǎng)達(dá)11小時(shí)呢袱，沒(méi)有表現(xiàn)出有害影響官扣，而白老鼠(褐家鼠)在2.5小時(shí)后死亡(137)。

慢性低氧環(huán)境迫使鼴鼠依靠廣泛的適應(yīng)能力從環(huán)境中盡可能多地提取氧氣羞福。這些動(dòng)物通過(guò)更大的肺泡表面和更高的肺毛細(xì)血管化獲得增強(qiáng)的肺O2擴(kuò)散能力惕蹄，這改善了肺O2攝取(138)。低水平的紅細(xì)胞2坯临，3-DPG隨著缺氧暴露(139)而進(jìn)一步下降焊唬，增加了血紅蛋白-O2的親和力。因此看靠，在大鼠中赶促，動(dòng)脈血液被低得多的O2飽和(139)。對(duì)于陸生哺乳動(dòng)物挟炬，鼴鼠的Hct水平和血液Hb含量處于較高范圍(140)鸥滨。Arieli & Nevo (141)證明了Hct水平和鼴鼠處理缺氧應(yīng)激的能力之間的正相關(guān)。

（Hct為血細(xì)胞比容）

鼴鼠的骨骼肌和心肌毛細(xì)血管密度高谤祖，骨骼肌Mb水平高三倍(138)婿滓。缺氧誘導(dǎo)因子-1α (142)的水平在鼴鼠肌肉中組成性地高，并且在暴露于急性缺氧后保持不變粥喜。因此凸主，即使在急性缺氧期間，鼴鼠肌肉也可以維持足夠的氧供應(yīng)(137额湘，142)卿吐。

即使在常氧條件下旁舰，鼴鼠也是低代謝的，并且在低至4.6%的O2濃度下也是如此嗡官。低P O2時(shí)箭窜，運(yùn)動(dòng)鼴鼠的最大攝氧量高于大白鼠(138)。在靜息常氧條件下衍腥，鼴鼠的心率低于基于身體大小的預(yù)期磺樱，但在缺氧情況下，心率幾乎增加到白老鼠的兩倍(139)婆咸。因此竹捉，鼴鼠一生中的大部分時(shí)間都保持慢性低代謝狀態(tài)。盡管P O2較低擅耽，但它們可以顯著增加與體力活動(dòng)相關(guān)的有氧代謝活孩。

高海拔地區(qū)的鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物

因?yàn)镻 O2隨著海拔的升高而下降物遇，暴露在高海拔會(huì)引發(fā)未適應(yīng)氣候的人的缺氧反應(yīng)乖仇。通過(guò)頸動(dòng)脈體介導(dǎo)的過(guò)度通氣增加肺O2攝取(96，97)询兴。O2由于心輸出量增加(9)和隨后紅細(xì)胞和血紅蛋白含量逐漸增加(143)乃沙，對(duì)組織的毒性增強(qiáng)，這是由缺氧誘導(dǎo)因子-1介導(dǎo)的促紅細(xì)胞生成素增加引起的(144)诗舰。由于2警儒，3-DPG (145，146)的形成增加眶根，導(dǎo)致Hb-O2豐度降低蜀铲，O2豐度進(jìn)一步提高。雖然這些低氧反應(yīng)看起來(lái)是合適的属百，但它們部分是不適應(yīng)的: 大的過(guò)度換氣反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生低碳酸血癥和酸堿平衡紊亂的狀態(tài)(145)记劝。缺氧通過(guò)小肺動(dòng)脈(98，145)的收縮觸發(fā)肺動(dòng)脈高壓族扰，而紅細(xì)胞增多癥增加血液粘度厌丑，從而給心臟帶來(lái)額外負(fù)擔(dān)(145)。

不足為奇的是渔呵，這些急性的表型反應(yīng)與幾種鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物表現(xiàn)出的很大程度上的基因型適應(yīng)性不同怒竿，這些鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期生活在高海拔地區(qū)，幾乎沒(méi)有缺氧應(yīng)激的跡象(143扩氢，147)耕驰。在任何低氧挑戰(zhàn)水平下，與低地居民(6录豺，145朦肘，146托嚣，148)相比，這種動(dòng)物的過(guò)度換氣反應(yīng)通常減弱厚骗。低氧誘導(dǎo)的肺血管收縮反應(yīng)也在高海拔地區(qū)減弱(98示启，145)，而高海拔地區(qū)的肺表現(xiàn)出較高的O2擴(kuò)散能力(145领舰，149)夫嗓。由于紅細(xì)胞2，3-DPG水平較低(145冲秽，146)舍咖，對(duì)2，3-二磷酸和其他有機(jī)磷酸鹽的敏感性降低锉桑，以及血紅蛋白結(jié)構(gòu)的特異性突變(145)排霉，它們通常具有較高而不是較低的血紅蛋白-O2親和力(6，145民轴，150攻柠，151)。他們還維持低至中度[Hb]血(13–15g dL-1)和Hct水平(35–47%)(145后裸，148瑰钮，151)，缺氧誘導(dǎo)的紅細(xì)胞生成似乎減弱(6微驶，143浪谴，148，151)因苹。在最佳血紅蛋白濃度(145)下苟耻，這種策略平衡了高O2吸收能力的優(yōu)點(diǎn)和高血液粘度水平的缺點(diǎn)。一些生活在高海拔地區(qū)的鳥(niǎo)類和哺乳動(dòng)物也可能增加了肌肉毛細(xì)血管化(145扶檐，150)和升高的骨骼肌Mb濃度(151)凶杖，從而進(jìn)一步促進(jìn)了有效的細(xì)胞O2攝取。

代謝方面蘸秘，居住在高海拔地區(qū)的人表現(xiàn)出比居住在海平面的人更低的最大有氧和糖酵解工作能力官卡，但是工作能力受高原急性缺氧的影響比低地居民小得多。因此醋虏，與居住在低地的人相比寻咒，居住在高地的人在運(yùn)動(dòng)中積累較少的乳酸鹽，并且在次最大工作條件下表現(xiàn)出改善的耐力颈嚼。關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)毛秘，一些高海拔居民可能采用輕度低代謝策略作為缺氧防御策略(152)。

一些鳥(niǎo)類對(duì)高空暴露的驚人耐受性值得特別關(guān)注。例如叫挟，棒頭鵝(安瑟印度鵝)和魯佩爾的灰雁(Gyps rueppellii)都可以在9艰匙，000-11，000米的高度(150)飛行抹恳，在這個(gè)高度下员凝，它們的Pa O2可能不會(huì)超過(guò)30-35毫米汞柱，這將導(dǎo)致未適應(yīng)氣候的人失去知覺(jué)和死亡奋献。如上所述健霹，這種不尋常的耐缺氧性部分是由于各種適應(yīng)。但它也存在于鳥(niǎo)類肺的支氣管旁橫流循環(huán)中瓶蚂，這種循環(huán)比肺泡哺乳動(dòng)物肺(150糖埋，153)具有更高的O2交換效率。最重要的是窃这，鳥(niǎo)類對(duì)低碳酸血癥的耐受性特別高瞳别，這解釋了這些鳥(niǎo)類對(duì)缺氧的耐受性很高。在缺氧和低碳酸血癥期間杭攻，哺乳動(dòng)物的腦血流量減少祟敛，但鳥(niǎo)類的腦血流量增加許多倍(150，153)朴上。

慢性缺氧對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和頸動(dòng)脈體的影響

慢性缺氧不僅發(fā)生在高海拔或地下洞穴垒棋，也發(fā)生在常氧環(huán)境中，例如痪宰，由于血流不足(腦血管出血、腦腫瘤畔裕、血管阻塞衣撬、心臟驟停或旁路手術(shù))或呼吸功能障礙(氣道阻塞扮饶、哮喘具练、肺氣腫、肺功能障礙或神經(jīng)控制失敗)甜无。因此扛点，臨床上對(duì)了解慢性缺氧相對(duì)于急性缺氧的影響很感興趣。慢性低氧條件通常導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)(154)和基因表達(dá)岂丘，它們似乎受HIF-1的激活控制陵究。慢性缺氧上調(diào)糖酵解和相關(guān)酶，如乳酸脫氫酶奥帘、丙酮酸激酶和己糖激酶铜邮，但不上調(diào)非糖酵解酶，如脂肪酰基輔酶a合成酶松蒜、細(xì)胞漿酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(67)扔茅。慢性缺氧也會(huì)改變各種鈣離子、鉀離子和鈉離子通道的表達(dá)(67)秸苗。

在頸動(dòng)脈體中召娜，慢性缺氧誘導(dǎo)類似的變化，導(dǎo)致例如HIF1α上調(diào)惊楼。這些變化在暴露后幾分鐘內(nèi)開(kāi)始萤晴，但會(huì)發(fā)展到慢性暴露導(dǎo)致頸動(dòng)脈體的形態(tài)和生化變化，如細(xì)胞增大胁后、兒茶酚胺水平升高和細(xì)胞外觀改變店读。長(zhǎng)期適應(yīng)的頸動(dòng)脈體顯示出對(duì)O2壓力變化的增強(qiáng)的響應(yīng)性(155)。

Conclusions

缺氧耐受性是通過(guò)整合(a)新陳代謝的減少攀芯，(b)對(duì)缺氧細(xì)胞死亡和損傷的保護(hù)屯断，以及(c)功能完整性的維持來(lái)實(shí)現(xiàn)的。許多研究致力于在缺乏功能考慮的情況下理解低代謝和細(xì)胞保護(hù)背后的分子機(jī)制侣诺。這種相當(dāng)有限的方法可能不足以在臨床上開(kāi)發(fā)預(yù)防缺氧損傷的新策略殖演。這篇關(guān)于細(xì)胞和系統(tǒng)水平對(duì)缺氧適應(yīng)的綜述表明，低代謝和細(xì)胞保護(hù)不是通過(guò)任何一種分子機(jī)制實(shí)現(xiàn)的年鸳。相反趴久，低代謝和細(xì)胞保護(hù)是通過(guò)所有器官系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)及其潛在的細(xì)胞和亞細(xì)胞成分的重新配置而發(fā)生的。

這種重新配置導(dǎo)致了一種低代謝和保護(hù)狀態(tài)搔确，這種狀態(tài)與常氧狀態(tài)下的機(jī)體狀態(tài)非常不同彼棍，其特征是非常多樣的細(xì)胞和亞細(xì)胞變化。一些但不是所有的細(xì)胞成分可能表現(xiàn)出離子通道阻滯膳算。一些細(xì)胞是低代謝的座硕，而另一些細(xì)胞保持高代謝狀態(tài)以維持功能的完整性。這一結(jié)論具有重要的臨床意義涕蜂。為了防止缺氧和防止缺氧損傷华匾，模擬自然的低代謝系統(tǒng)水平狀態(tài)將是很重要的。這與試圖找到一個(gè)能統(tǒng)一影響生物體所有細(xì)胞的特定分子靶標(biāo)是截然不同的目標(biāo)机隙。

因此蜘拉，未來(lái)缺氧研究的挑戰(zhàn)是探索將器官或細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)重新配置為低代謝狀態(tài)的細(xì)胞機(jī)制和條件。習(xí)慣性缺氧暴露的動(dòng)物有鹿，如潛水旭旭、穴居和冬眠的動(dòng)物，知道自己的缺氧代謝狀態(tài)印颤，我們的任務(wù)應(yīng)該是跟隨它們的腳步您机。

end~