開啟新專欄狠角，專注于熱點(diǎn)方向高分綜述解讀号杠，歡迎分享！
自然殺傷(NK)細(xì)胞是一種特殊的免疫效應(yīng)細(xì)胞類型，在針對(duì)異常細(xì)胞的免疫激活中起關(guān)鍵作用姨蟋。與T細(xì)胞激活所需條件不同屉凯，NK細(xì)胞激活受NK受體與靶細(xì)胞的相互作用控制，獨(dú)立于抗原加工和呈遞眼溶。由于相對(duì)簡(jiǎn)單的激活條件悠砚，NK細(xì)胞在癌癥免疫治療領(lǐng)域獲得了極大的關(guān)注。
在這篇綜述中堂飞，作者介紹了NK細(xì)胞的生物學(xué)功能以及基于NK細(xì)胞療法的臨床開發(fā)最新研究結(jié)果灌旧，并討論了NK細(xì)胞在癌癥免疫治療領(lǐng)域的進(jìn)展、挑戰(zhàn)和前景绰筛。
文章名：NK cell-based cancerimmunotherapy:from basic biology to clinical development
雜志：J Hematol Oncol.
影響因子：17.380
發(fā)表時(shí)間：2021年1月
NK細(xì)胞的生物學(xué)功能
NK細(xì)胞是無需事先致敏就具有溶解腫瘤細(xì)胞能力的淋巴細(xì)胞枢泰，可以通過釋放含有顆粒酶和穿孔素的細(xì)胞毒顆粒以及通過死亡受體介導(dǎo)的途徑(如FasL/Fas)來觸發(fā)靶細(xì)胞死亡。另外别智，NK細(xì)胞還可以通過分泌趨化因子和細(xì)胞因子（如RANTES和干擾素-γ）發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能宗苍。
NK細(xì)胞存在于血液中，其水平為循環(huán)淋巴細(xì)胞的5%-15%薄榛，以及各種淋巴和非淋巴器官讳窟，如脾、肺和肝臟敞恋。值得注意的是丽啡，研究顯示許多組織駐留的NK細(xì)胞亞群在表型和功能上與傳統(tǒng)的外周血NK細(xì)胞不同。
NK細(xì)胞來源于CD34+造血干細(xì)胞硬猫。骨髓被認(rèn)為是NK發(fā)育的主要部位补箍。最近的證據(jù)表明，NK細(xì)胞也可以在次級(jí)淋巴器官發(fā)育和成熟啸蜜，包括扁桃體坑雅、脾臟和淋巴結(jié)。
NK細(xì)胞受體和NK活化
NK細(xì)胞上有一系列抑制性和激活性表面受體（下表）衬横。與T細(xì)胞受體明顯不同的是裹粤，NK細(xì)胞受體是胚系編碼的“硬連接”受體，不需要“V(D)J”重組蜂林。
來自配體/受體相互作用的激活和抑制信號(hào)的整合和平衡決定了NK細(xì)胞激活的狀態(tài)遥诉。例如，健康細(xì)胞不表達(dá)或表達(dá)最低水平的NK細(xì)胞激活受體配體噪叙，但表達(dá)高水平的主要組織相容性復(fù)合體I類分子(MHC I)矮锈，也稱為人類白細(xì)胞抗原(HLA)，可與殺傷細(xì)胞結(jié)合NK細(xì)胞上的免疫球蛋白樣(KIR)家族抑制受體睁蕾，以保護(hù)它們免受NK細(xì)胞攻擊苞笨。
基于NK細(xì)胞的癌癥免疫療法應(yīng)用
多項(xiàng)研究已表明：NK細(xì)胞在體外對(duì)多種實(shí)體癌類型的腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。體內(nèi)過繼轉(zhuǎn)移NK細(xì)胞的抗腫瘤活性也已在卵巢癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床前異種移植小鼠模型中得到證實(shí)猫缭。NK細(xì)胞療法的安全性已在自體和同種異體單倍體環(huán)境中得到證實(shí)葱弟。
CAR-NK細(xì)胞作為CAR-T療法的替代品
配備CAR的T細(xì)胞已被證明可為患有特定液體癌癥的患者提供臨床益處。兩種靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品被FDA批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血膊碌ぁ（ALL）
作為CAR-T細(xì)胞療法的替代方案芝加，CAR-NK細(xì)胞療法主要具有以下優(yōu)勢(shì)：
能夠使用無限的同種異體NK源而無需擔(dān)心GVHD；
用NK細(xì)胞系或iPSC-NK產(chǎn)生“現(xiàn)成”產(chǎn)品的潛力射窒；
生產(chǎn)時(shí)間相對(duì)縮短藏杖；
通過獨(dú)立于CAR工程的NK細(xì)胞天然受體識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。
如下表所示：與CAR-T細(xì)胞類似脉顿，CAR-NK細(xì)胞經(jīng)過基因改造以表達(dá)CAR蝌麸，這些CAR識(shí)別靶細(xì)胞獨(dú)特表達(dá)或過度表達(dá)的特定抗原。
除了通過靶向腫瘤抗原來引導(dǎo)CAR-NK對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性外艾疟，有人提出CAR-NK細(xì)胞可用于消除腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性免疫細(xì)胞来吩，包括骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)、M2腫瘤相關(guān)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(TAM)蔽莱。
盡管CAR-NK細(xì)胞作為未來“現(xiàn)成”的藥物前景廣闊弟疆，但仍存在其特有的挑戰(zhàn)，例如凍融過程中可能喪失活力和/或活性盗冷，以及缺乏體內(nèi)持久性等怠苔。
NK細(xì)胞“啟動(dòng)”策略
研究發(fā)現(xiàn)：與通過不同策略引發(fā)的NK細(xì)胞相比，新鮮分離的仪糖、靜止的NK細(xì)胞通常具有更低的溶解性柑司。
ALT-803是一種IL-15/IL-15Ra融合復(fù)合物，在體外和體內(nèi)均顯示出可增強(qiáng)NK細(xì)胞功能锅劝。ALT-803的短期（18-20小時(shí)）預(yù)激活增強(qiáng)了體外NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和ADCC攒驰。
用CHIR99021對(duì)GSK3激酶的藥理學(xué)抑制可驅(qū)動(dòng)體外擴(kuò)增的人外周血NK細(xì)胞的晚期成熟，并增強(qiáng)其體外和體內(nèi)的抗腫瘤效應(yīng)子功能故爵。
一項(xiàng)研究表明讼育，與白血病細(xì)胞系CTV-1或其不含細(xì)胞因子的裂解物共孵育過夜足以在體外引發(fā)有效的NK細(xì)胞對(duì)NK不敏感的腫瘤細(xì)胞而非正常造血細(xì)胞的細(xì)胞毒性
增強(qiáng)注入NK細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能的方法
除了改造和啟動(dòng)NK細(xì)胞外，目前正在努力通過修改趨化因子-趨化因子受體軸來改善過繼轉(zhuǎn)移的NK細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)稠集。
研究證明抗體介導(dǎo)的CD73阻斷顯著增強(qiáng)了NKG2D設(shè)計(jì)的CAR-NK92在體外和體內(nèi)的抗腫瘤活性，改善了CAR-NK細(xì)胞在體內(nèi)的腫瘤浸潤(rùn)饥瓷。
用于臨床的NK擴(kuò)增
保留NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性和臨床規(guī)模擴(kuò)增是開發(fā)NK細(xì)胞療法的主要挑戰(zhàn)剥纷。
見下表：
供體來源的NK來源
供體NK細(xì)胞的主要來源是單采采集的外周血。在與細(xì)胞因子短暫孵育過夜后呢铆，使用同種異體NK進(jìn)行無擴(kuò)增的過繼轉(zhuǎn)移已被證明足以激活NK細(xì)胞并增強(qiáng)它們對(duì)腫瘤靶點(diǎn)的細(xì)胞毒性晦鞋。
臍帶血（UCB）和胎盤衍生細(xì)胞都含有一定比例的NK細(xì)胞祖細(xì)胞，這些祖細(xì)胞能夠在成熟和擴(kuò)增階段分化為NK細(xì)胞。
iPSC-NK細(xì)胞來源
iPSC-NK一種新的NK細(xì)胞來源悠垛，可以提供同質(zhì)分化的NK細(xì)胞群线定，可以作為“現(xiàn)貨供應(yīng)”擴(kuò)大到臨床規(guī)模，克服NK-92細(xì)胞系的局限性确买。
這項(xiàng)技術(shù)的出現(xiàn)允許在多能細(xì)胞狀態(tài)下進(jìn)行基因修飾和無限擴(kuò)增斤讥，CAR工程化的iPSC-NK細(xì)胞已經(jīng)在臨床研究中證明其在靶向人類腫瘤方面的有效性。iPSC-NK細(xì)胞技術(shù)的另一個(gè)重要特征是能夠操縱分化策略湾趾，從而塑造所得產(chǎn)品的表型和功能芭商。
細(xì)胞因子誘導(dǎo)的人類NK擴(kuò)增和激活
膜結(jié)合的白介素能夠比可溶性形式更有效地刺激NK細(xì)胞的擴(kuò)增，使用這種方法衍生的高細(xì)胞毒性NK細(xì)胞能夠產(chǎn)生內(nèi)源性細(xì)胞因子搀缠，從而改善其存活铛楣、增殖和功能。
基于NK細(xì)胞的癌癥治療臨床開發(fā)
近日艺普，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了使用胎盤擴(kuò)增NK細(xì)胞（CYNK-001）治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的研究新藥（IND）簸州。這一成功鼓勵(lì)了許多正在進(jìn)行的基于NK細(xì)胞的癌癥治療的臨床研究。Clinicaltrials.gov目前列出了100多項(xiàng)基于NK細(xì)胞的癌癥免疫療法的臨床試驗(yàn)歧譬。在此岸浑，作者重點(diǎn)介紹了當(dāng)前對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤的評(píng)估。
基于NK細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性腫瘤臨床試驗(yàn)
同種異體或自體供體來源的NK細(xì)胞療法用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如AML）的安全性和有效性已得到充分證實(shí)缴罗。下表總結(jié)了迄今為止基于NK細(xì)胞療法治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)助琐。
基于NK細(xì)胞的實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)
下表總結(jié)了針對(duì)所有實(shí)體瘤的基于NK細(xì)胞療法的最新臨床試驗(yàn)。
小結(jié)：NK細(xì)胞是一種特殊的免疫效應(yīng)細(xì)胞面氓，具有快速兵钮、高效的抗腫瘤能力。針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的開創(chuàng)性臨床研究證明了過繼性NK細(xì)胞癌癥免疫療法的概念舌界。然而掘譬，由于大量NK細(xì)胞獲取、體外擴(kuò)增以及體內(nèi)移植NK細(xì)胞的存活和活性難以維持等挑戰(zhàn)阻礙了這一進(jìn)展呻拌。隨著人們對(duì)NK細(xì)胞生物學(xué)有了新的認(rèn)識(shí)葱轩、以及iPSC-NK 和基因工程新方法的出現(xiàn)，基于NK細(xì)胞的癌癥免疫療法和新興臨床研究前景廣闊藐握。
