多發(fā)性硬化癥 (MS) 是最常見的一種中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c揽思。MS患者可能會經(jīng)歷疼痛袜腥、麻木、刺痛钉汗、疲勞羹令、失明、癱瘓损痰、情緒和記憶變化福侈，以上這些癥狀可能是并發(fā)的，也可能是隨著疾病的發(fā)展在不同的時期出現(xiàn)徐钠。這種復(fù)雜性也延伸到細(xì)胞水平：雖然小膠質(zhì)細(xì)胞癌刽、星形膠質(zhì)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞都與多發(fā)性硬化癥有關(guān)，但由于大腦和免疫系統(tǒng)的異質(zhì)性显拜，它們確切的作用還有待人們進(jìn)一步探究衡奥。
本期推送為大家?guī)淼膬身椦芯客ㄟ^單細(xì)胞測序技術(shù)來揭開多發(fā)性硬化癥 (MS) 的復(fù)雜生物學(xué)面紗。
案例一
并非所有的多發(fā)性硬化癥病變都是一樣的远荠，有一些病變會在幾周或幾個月后自行消失矮固，而另一些病變則長期活躍并加速臨床衰退。研究人員在這些活動性病變中通過使用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）來研究活動性病變的核心譬淳、邊緣和斑塊周圍以及健康白質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄譜[1]档址。
研究發(fā)現(xiàn)了兩個僅存在于病變活動邊緣的細(xì)胞群，并將這些在MS中發(fā)炎的小膠質(zhì)細(xì)胞稱為 (MIMS)邻梆，星形膠質(zhì)細(xì)胞稱為 (AIMS)守伸。活動邊緣的特異性體現(xiàn)在主要由MIMS表達(dá)的補體因子C1q上調(diào)浦妄。
在發(fā)現(xiàn)攜帶臨床相關(guān)活動性病變的患者明顯更有可能具有更多的補體相關(guān)風(fēng)險變異后尼摹，研究人員在一個MS小鼠模型（實驗性自身免疫性腦脊髓炎，EAE）中測試了C1q的作用剂娄。在小膠質(zhì)細(xì)胞中特異性消融C1q的EAE小鼠表現(xiàn)出較低的反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生和疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)降低蠢涝，表明C1q是一種關(guān)鍵介質(zhì)。這在一個單獨的實驗中得到了支持阅懦，其中施用C1q阻斷抗體降低了可檢測的C1q水平和激活的小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和二。
案例二
MS的潛在療法需要仔細(xì)平衡抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的行為，而不會引起炎癥增加或阻礙全身免疫耳胎。研究人員通過采取一種略有不同的方法來實現(xiàn)這一目標(biāo)惯吕，他們開發(fā)了一種編碼自身抗原的mRNA疫苗，以幫助促進(jìn)EAE小鼠的抗原耐受性[2]场晶。
已觀察到未修飾的mRNA會誘發(fā)炎癥混埠，因此研究人員使用修飾的非炎癥mRNA創(chuàng)建了編碼髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白表位的mRNA怠缸。這種mRNA誘導(dǎo)自身免疫抑制性T細(xì)胞的擴增诗轻，其炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)低，正常免疫反應(yīng)沒有可檢測到的損害揭北。
重要的是扳炬，這種mRNA強烈抑制了小鼠EAE的臨床癥狀。接受治療的小鼠大腦和脊髓中的浸潤性T細(xì)胞顯著減少搔体，脊髓中沒有脫髓鞘跡象恨樟。這些發(fā)現(xiàn)伴隨著缺乏增加的自身抗體反應(yīng)（鑒于抗原耐受性會加劇現(xiàn)有的自身免疫反應(yīng)，這是一個主要問題）疚俱。
然后劝术，研究人員使用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，對用這種mRNA治療的EAE小鼠的細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，并與對照小鼠和給予無關(guān)非炎癥RNA的小鼠進(jìn)行了比較养晋。雖然在所有條件下都發(fā)現(xiàn)了八個抗原特異性T細(xì)胞簇衬吆，但與其他條件相比，疫苗治療大大增加了效應(yīng)T調(diào)節(jié)細(xì)胞的流行绳泉。與對照組和用無關(guān)RNA處理的小鼠相比逊抡，疫苗處理的小鼠和它們的抑制功能的效應(yīng)T調(diào)節(jié)細(xì)胞的標(biāo)志物大大豐富，表明T細(xì)胞結(jié)構(gòu)的重塑與觀察到的EAE臨床癥狀的減少一致零酪。
多發(fā)性硬化癥涉及多種細(xì)胞類型和亞型冒嫡，每一種細(xì)胞類型都有其自身與環(huán)境相關(guān)的功能，因此需要像單細(xì)胞測序技術(shù)這樣的方法來解決不斷變化的細(xì)胞圖譜四苇，本期推送所帶來的研究揭示了單細(xì)胞測序技術(shù)如何幫助揭開多發(fā)性硬化癥復(fù)雜的生物學(xué)面紗孝凌，但還有更多的東西等待著科學(xué)家們進(jìn)一步探索。
參考文獻(xiàn)
[1]???M Absinta et al. Alymphocyte-microglia-astrocyte axis in chronic active multiple sclerosis.Nature 597: 709–714 (2021). doi: 10.1038/s41586-021-03892-7
[2]???C Krienke et al. Anoninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmuneencephalomyelitis. Science 371: 145–153 (2021). doi: 10.1126/science.aay3638
