Rosenberg一直沒(méi)有停止努力钧舌。
1990年禁熏，他邀請(qǐng)Eshhar在休假期間到美國(guó)國(guó)家癌癥研究所實(shí)驗(yàn)室，一起研究如何將CAR-T用于癌癥治療媳搪。當(dāng)時(shí)铭段，Patrick Hwu也在研究所工作，正在研究通過(guò)改造淋巴細(xì)胞的基因來(lái)提高過(guò)繼細(xì)胞的抗腫瘤活性秦爆，在T細(xì)胞基因編程領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)序愚。
他們構(gòu)建了一種CAR，專(zhuān)門(mén)針對(duì)卵巢癌過(guò)表達(dá)分子FBP, 然后用CAR修飾腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）等限。在體外實(shí)驗(yàn)中爸吮，這些FBP CAR-TIL可以特異性靶向FBP；在小鼠實(shí)驗(yàn)中望门，用FBP CAR-TIL治療的小鼠存活率增加了形娇；在16名晚期癌癥患者中開(kāi)展了試點(diǎn)臨床試驗(yàn)，盡管沒(méi)有觀(guān)察到抗腫瘤反應(yīng)筹误，但都觀(guān)察到治療效果桐早。
在研究T細(xì)胞的這么多年中，Rosenberg深知T細(xì)胞的厲害。一旦失控哄酝，讓T細(xì)胞攻擊正常細(xì)胞友存，其結(jié)果可能是致命的。那么在制作CAR-T的時(shí)候炫七，就必須首先找到那些能選擇性識(shí)別腫瘤細(xì)胞的抗體爬立，避免CAR-T傷害正常細(xì)胞。當(dāng)Michael Sadelain實(shí)驗(yàn)室完成CD19 CAR的早期研究之后万哪， Rosenberg開(kāi)始著手CD19 CAR-T治療試驗(yàn)侠驯。CD19是一個(gè)比較理想的靶向，廣泛存在于大多數(shù)惡性B細(xì)胞奕巍、成熟B細(xì)胞和B細(xì)胞前體上吟策，雖然這意味著CD19 CAR-T在殺傷大多數(shù)惡性B細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)殺傷正常的B細(xì)胞的止，但是其風(fēng)險(xiǎn)是可控的檩坚，因?yàn)榧词骨宄嘶颊唧w內(nèi)的B細(xì)胞，也可以通過(guò)輸入免疫球蛋白來(lái)補(bǔ)償诅福。
2007年匾委，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所腫瘤內(nèi)科血液學(xué)研究員James Kochenderfer 加入Rosenberg的實(shí)驗(yàn)室，一起研究用CD19 CAR-T治療淋巴瘤患者氓润。他們構(gòu)建了兩個(gè)CAR結(jié)構(gòu)赂乐，包含CD19抗體鏈和CD28共刺激分子。這樣的CAR-T細(xì)胞在體外能很好地識(shí)別表達(dá)CD19的腫瘤細(xì)胞咖气。在事先進(jìn)行了淋巴耗竭處理的小鼠淋巴瘤模型中挨措，輸注抗CD19 CAR-T細(xì)胞可以根除腫瘤。
2009年5月崩溪，Rosenberg用抗CD19 CAR-T細(xì)胞治療第一名患者浅役，一位48歲的男性淋巴瘤患者。這名患者接受過(guò)四種不同的治療方案伶唯，還參加過(guò)包括CTLA-4抑制劑在內(nèi)的幾個(gè)臨床試驗(yàn)觉既，效果都不好。他的淋巴結(jié)抵怎、縱膈和腹部有廣泛的腫塊奋救。經(jīng)過(guò)兩個(gè)周期的CD19 CAR-T細(xì)胞治療后，腫瘤完全消退反惕，至今已超過(guò)10年。
研究團(tuán)隊(duì)2010年發(fā)表的研究報(bào)告顯示：前 7名接受治療的患者中演侯，有 6 名有客觀(guān)反應(yīng)姿染，包括5名完全反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)治療了大量患者，證實(shí)CD19 CAR-T細(xì)胞療法能夠介導(dǎo)晚期彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病的消退悬赏。
至此狡汉，CAR-T細(xì)胞療法開(kāi)始引起醫(yī)藥公司的興趣。已經(jīng)擁有Eshhar專(zhuān)利權(quán)的Kite Pharma公司與Rosenberg簽署了合作研究與開(kāi)發(fā)協(xié)議闽颇，準(zhǔn)備把這一技術(shù)成果轉(zhuǎn)化為商業(yè)成品盾戴，開(kāi)發(fā)CAR生產(chǎn)系統(tǒng)。
然而兵多，首先讓CAR-T細(xì)胞成為商品尖啡，并獲得FDA批準(zhǔn)上市的，卻是另外一位科學(xué)家——June H Carl和他背后的醫(yī)藥公司剩膘。
