巨噬細(xì)胞簡(jiǎn)介

1. 巨噬細(xì)胞的基本特征

巨噬細(xì)胞（Macrophages）是由骨髓造血干細(xì)胞衍生出的一種重要的免疫細(xì)胞辕漂，其是單核吞噬細(xì)胞系（Mononuclear Phagocyte System）的重要組成部分呢灶。“巨噬細(xì)胞”這個(gè)名詞源自希臘語(yǔ)的‘makros’(指大的)和‘phagein’(指吞噬)钉嘹，它凸顯了這類(lèi)細(xì)胞的特點(diǎn)鸯乃，即具有較大的細(xì)胞體積，以及強(qiáng)大的自主吞噬能力跋涣，故能主動(dòng)吞噬病原體缨睡、廢物以及細(xì)胞碎片。

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巨噬細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分陈辱，其主要功能如下：

1. 吞噬清除：巨噬細(xì)胞能夠識(shí)別奖年、吞噬和清除體內(nèi)的病原體、死亡細(xì)胞或其他有害成分沛贪，幫助維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)陋守；
2. 炎癥反應(yīng)：在感染或組織損傷發(fā)生時(shí)震贵，巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，通過(guò)分泌炎癥細(xì)胞因子水评，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素(ILs)等猩系，來(lái)吸引其他免疫細(xì)胞進(jìn)入部位；
3. 強(qiáng)化適應(yīng)免疫反應(yīng)：巨噬細(xì)胞可以將捕獲的抗原呈遞給T細(xì)胞中燥，引發(fā)特異性免疫反應(yīng)寇甸。

2. 巨噬細(xì)胞的研究現(xiàn)狀

目前關(guān)于巨噬細(xì)胞的研究主要圍繞以下幾個(gè)方面：

1. 巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制：這是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，主要研究巨噬細(xì)胞如何在M1型（促炎巨噬細(xì)胞）和M2型（抗炎巨噬細(xì)胞）之間轉(zhuǎn)換疗涉；
2. 巨噬細(xì)胞在疾病發(fā)展中的作用：研究者們正在深入探索巨噬細(xì)胞在各類(lèi)疾病幽纷，包括感染性疾病、自身免疫病博敬、心血管病友浸、肥胖、腫瘤中所扮演的角色偏窝。
3. 巨噬細(xì)胞在疾病治療中的應(yīng)用：在一些疾彩栈帧（如腫瘤）的治療中尤其是免疫治療，科學(xué)家們?cè)噲D通過(guò)操縱巨噬細(xì)胞的功能來(lái)改善疾病的治療效果祭往。

值得注意的是伦意，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（single-cell RNA-seq, scRNA-seq）的發(fā)展極大地推動(dòng)了研究者們對(duì)巨噬細(xì)胞的全面認(rèn)識(shí)。首先硼补，scRNA-seq可以幫助研究者們理解微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的多樣性驮肉。本質(zhì)上，巨噬細(xì)胞是一類(lèi)可塑性很強(qiáng)的細(xì)胞群已骇，可根據(jù)其所處微環(huán)境中的關(guān)鍵因素（如生長(zhǎng)因子离钝，炎癥信號(hào)和代謝狀態(tài)）而改變自身的形態(tài)和功能。其次褪储，scRNA-seq還可以用來(lái)追蹤巨噬細(xì)胞的起源和發(fā)育軌跡卵渴。通過(guò)比較不同階段巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組圖譜，研究者們構(gòu)建了巨噬細(xì)胞的發(fā)育分化樹(shù)鲤竹，以追蹤它們的起源和分化狀態(tài)浪读。最后，scRNA-seq為研究巨噬細(xì)胞在疾病中扮演的角色提供了關(guān)鍵工具辛藻。通過(guò)比較健康和病理組織中的巨噬細(xì)胞碘橘，研究者們可以發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)并預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展。

毫無(wú)疑問(wèn)吱肌，隨著相關(guān)研究的逐步深入痘拆，巨噬細(xì)胞的多功能性和可塑性將在未來(lái)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中發(fā)揮更大的作用烂翰。雖然目前關(guān)于巨噬細(xì)胞的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展获搏，但還有許多未知的領(lǐng)域等待我們?nèi)ネ诰蚝吞剿鞲鬓保@也是該領(lǐng)域在國(guó)自然研究中熱度持續(xù)不減的主要原因之一操禀，下面小編就將以腫瘤研究為載體介紹如何利用巨噬細(xì)胞進(jìn)行免疫治療勇边。

巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫治療研究中的重要地位

巨噬細(xì)胞作為人體免疫系統(tǒng)中的一種具有吞噬功能的細(xì)胞犹撒，早已引起腫瘤免疫學(xué)家的關(guān)注，特別是在腫瘤微環(huán)境(TME)中粒褒。巨噬細(xì)胞在TME中的角色承擔(dān)以及其與腫瘤細(xì)胞的相互影響不斷被揭示识颊，接下來(lái)我們就來(lái)談?wù)劸奘杉?xì)胞在腫瘤免疫治療研究中的重要地位：

1. 巨噬細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)系：

巨噬細(xì)胞是一種多態(tài)性很強(qiáng)的細(xì)胞，可以根據(jù)其周?chē)h(huán)境的因子發(fā)生極化轉(zhuǎn)變奕坟。在腫瘤微環(huán)境中祥款，根據(jù)刺激的不同，巨噬細(xì)胞可以被激活為M1型或M2型月杉。M1型巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)烈的抗腫瘤效應(yīng)刃跛，能向周?chē)h(huán)境釋放一系列的炎癥性細(xì)胞因子，比如TNF-α苛萎、IL-1b桨昙、IL-6、IL-12腌歉、IL-23蛙酪、NO等，直接或間接發(fā)揮細(xì)胞毒性功能翘盖，殺滅腫瘤細(xì)胞桂塞。相反，M2型巨噬細(xì)胞則促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)馍驯。

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2. 巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用：

針對(duì)巨噬細(xì)胞—腫瘤細(xì)胞之間的關(guān)系阁危，免疫治療策略有多種可能的方向：

1. 通過(guò)激活M1型巨噬細(xì)胞的抗腫瘤活性，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤的殺傷作用汰瘫；
2. 轉(zhuǎn)化腫瘤微環(huán)境中的M2型巨噬細(xì)胞為具有抗腫瘤活性的M1型巨噬細(xì)胞欲芹；
3. 阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumour-associated macrophages，TAMs）對(duì)腫瘤的支持作用吟吝。

實(shí)際上菱父，TAMs扮演著多重角色。臨床前研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明剑逃，TAMs的數(shù)量和腫瘤患者的預(yù)后負(fù)相關(guān)浙宜，提示TAMs具有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用。TAMs主要分為炎性即經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞（M1蛹磺，由IFNγ和LPS刺激活化）以及抗炎即替代活化型巨噬細(xì)胞（M2粟瞬，由IL-4和IL-13刺激活化）。在腫瘤發(fā)生初期萤捆，TAMs呈現(xiàn)出M1表型裙品，隨著腫瘤進(jìn)展俗批，TAMs逐漸極化為M2表型。M2表型的TAMs通過(guò)分泌各種生長(zhǎng)因子市怎、趨化因子岁忘、細(xì)胞因子，促進(jìn)免疫抑制区匠、血管生成干像、基質(zhì)重塑，從而推動(dòng)腫瘤進(jìn)展驰弄。TAMs已經(jīng)成為新型抗腫瘤治療靶點(diǎn)麻汰。TAMs抑制劑已展示出喜人的抗腫瘤效果。

3. TAMs在腫瘤免疫治療中的臨床應(yīng)用：

1）靶向CCL2/CCR2軸的阻斷劑：在很多類(lèi)型的惡性腫瘤中戚篙，循環(huán)的單核細(xì)胞被招募到腫瘤微環(huán)境中五鲫，分化成為M2型的TAMs。這個(gè)過(guò)程主要受到CCL2/CCR2軸的調(diào)節(jié)〔砝蓿現(xiàn)在已經(jīng)有一些試驗(yàn)性藥物位喂，比如PF-04136309，可以阻止CCL2/CCR2軸的作用智亮，減少TAMs在腫瘤中的比例忆某。

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2）CSF-1/CSF-1R抑制劑：激活CSF-1的受體CSF-1R可以刺激TAMs的擴(kuò)增。因此阔蛉，抑制CSF-1/CSF-1R軸的藥物弃舒，如Pexidartinib和Cabiralizumab，可以限制TAMs的形成状原。

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3）CD47/SIRPα‘阻斷抗體：CD47在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)被認(rèn)為是一種“Don’t eat me”信號(hào)聋呢，它可以阻止TAMs的吞噬作用。一些抗CD47抗體颠区，比如Magrolimab削锰，現(xiàn)在正處于臨床試驗(yàn)階段，它們能夠增強(qiáng)TAMs對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬毕莱。

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4）轉(zhuǎn)換TAMs極化狀態(tài)：動(dòng)態(tài)改變TAMs的極化狀態(tài)器贩，把它們從促進(jìn)腫瘤增長(zhǎng)的M2型轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂锌鼓[瘤活性的M1型的策略也在研究中。比如朋截，通過(guò)使用toll-like receptor(TLR)激動(dòng)劑蛹稍，可以使TAMs呈現(xiàn)M1樣表型，發(fā)揮抗腫瘤功能部服。

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近年來(lái)研究表明唆姐，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1/PD-L1和CTLA-4阻斷劑，在幫助打破自身免疫耐受廓八，重新激活T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)的同時(shí)奉芦，也能影響TAM的極化狀態(tài)赵抢，調(diào)控其在腫瘤微環(huán)境中的功能。從這些前沿進(jìn)展中可以看到巨噬細(xì)胞在腫瘤免疫治療上的重大潛力声功。但是烦却，這仍需要研究者們進(jìn)一步深入研究巨噬細(xì)胞的性質(zhì)和功能，以便更好的利用這一自然免疫武器對(duì)抗腫瘤减噪。

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單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)助力巨噬細(xì)胞免疫治療靶標(biāo)的鑒定

單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)正在逐漸改變研究者們對(duì)腫瘤微環(huán)境（TME）的理解短绸，特別是TAMs在其中的角色與其對(duì)免疫治療的影響车吹。以下是一些近幾年通過(guò)使用單細(xì)胞技術(shù)探索免疫治療中TAMs相關(guān)靶標(biāo)的案例：

2023年筹裕，Cancer letters雜志在線(xiàn)發(fā)表了一項(xiàng)題為“A novel role of TGFBI in macrophage polarization and macrophage-induced pancreatic cancer growth and therapeutic resistance”有關(guān)胰腺癌單細(xì)胞研究的重要成果。本文通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序等技術(shù)手段發(fā)現(xiàn),TGFBI主要由腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表達(dá)并分泌窄驹。TGFBI可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化,并作為分泌因子直接促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖朝卒。在小鼠模型中,靶向敲低巨噬細(xì)胞上TGFBI的表達(dá)可以抑制腫瘤生長(zhǎng),改善腫瘤微環(huán)境。該研究表明TGFBI是連接巨噬細(xì)胞與胰腺癌細(xì)胞的關(guān)鍵分子,靶向TGFBI可能成為胰腺癌治療的新策略乐埠。

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2022年，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院任寧團(tuán)隊(duì)在Journal for Immunotherapy of Cancer上發(fā)表文章辆影，題為“Intratumoral PPT1-positive macrophages determine immunosuppressive contexture and immunotherapy response in hepatocellular carcinoma”徒像。文章結(jié)合了單細(xì)胞測(cè)序與CyTOF質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)，從單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和蛋白組多層面剖析了HCC的免疫微環(huán)境蛙讥，深入分析目標(biāo)亞群PPT1+巨噬細(xì)胞的功能表現(xiàn)锯蛀，發(fā)現(xiàn)PPT1+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與HCC患者預(yù)后不良相關(guān)，靶向PPT1可能會(huì)增強(qiáng)HCC免疫治療的療效次慢。

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隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步侵蒙，單細(xì)胞視角下的分析為有研究者們深入了解腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞的異質(zhì)性提供了可能造虎。基于單細(xì)胞技術(shù)纷闺，TAM的細(xì)分亞群和其各自的功能得以揭示算凿，幫助研究者們尋找新的免疫治療靶標(biāo)份蝴。

巨噬細(xì)胞相關(guān)研究的展望

通過(guò)單細(xì)胞技術(shù)揭示巨噬細(xì)胞表面存在且具有重要調(diào)控功能的分子，繼而利用這些靶標(biāo)可以用于設(shè)計(jì)靶向巨噬細(xì)胞的抗體藥物氓轰。并以此為基礎(chǔ)婚夫，科學(xué)家們可以利用抗體藥物來(lái)阻斷TAM在腫瘤環(huán)境中的免疫抑制作用。例如署鸡，通過(guò)CSF1/CSF1R軸抑制劑案糙，可以有效的阻止TAM的回歸，并增強(qiáng)T細(xì)胞的滲透和殺傷功能靴庆，而在不同腫瘤中可能是由不同分子來(lái)行駛這項(xiàng)功能时捌。

CRISPR等細(xì)胞編輯技術(shù)可以用于篩選對(duì)巨噬細(xì)胞極化具有重要作用的分子，靶向這些分子以達(dá)到從促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的TAM轉(zhuǎn)化對(duì)腫瘤生長(zhǎng)具有抑制作用的細(xì)胞炉抒，這將對(duì)TAM的免疫治療策略帶來(lái)深遠(yuǎn)的影響奢讨。

通過(guò)針對(duì)TAM相關(guān)靶標(biāo)的免疫治療，可以為腫瘤患者帶來(lái)更好的治療結(jié)果焰薄。但是研究者仍需深入探索拿诸，尤其是有關(guān)TAM的生物學(xué)功能及其在腫瘤微環(huán)境中的作用，需要更多的前瞻性的實(shí)驗(yàn)塞茅，才能進(jìn)一步確定這些策略的潛在效用及其可能面臨的挑戰(zhàn)亩码。

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