前? 言
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）近年來(lái)發(fā)展迅猛，到2022年底全球共有15款A(yù)DC藥物獲批上市箱蟆，國(guó)內(nèi)也有5款藥品上市刮便，有140多種正在臨床試驗(yàn)中。預(yù)計(jì)到2030年辈毯，ADC市場(chǎng)將會(huì)超過(guò)150億美元谆沃。ADC是將細(xì)胞毒性分子或藥物通過(guò)連接子與靶向腫瘤的單抗結(jié)合仪芒，具有靶向藥和化療藥物的特征，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療夭咬，具有小分子藥和抗體藥雙重優(yōu)勢(shì)卓舵。
1?ADC基本原理
抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates, ADCs）通過(guò)化學(xué)反應(yīng)，將小分子抗癌藥物與重組單克隆抗體（mAb）通過(guò)連接子（linker）結(jié)合裹虫，形成新分子筑公。ADC需要在最大限度提高效力的同時(shí)將非靶標(biāo)毒性降至最低匣屡，因此需要對(duì)抗體拇涤、連接子和小分子藥物以及它們之間的合理組合進(jìn)行優(yōu)化，這也是ADC藥物設(shè)計(jì)的核心券躁。其中也拜，抗體通過(guò)與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合趾痘，精準(zhǔn)的將小分子藥物遞送至腫瘤部位扼脐，是影響ADC療效的核心要素之一瓦侮。
ADC作用機(jī)制始于與靶細(xì)胞的結(jié)合肚吏，因此需要對(duì)抗原靶點(diǎn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選。理想的抗原靶點(diǎn)在腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)而在正常組織不表達(dá)或極少表達(dá)党觅。比如HER2、Nectin-4和Trop-2屬于高表達(dá)腫瘤靶點(diǎn)镐牺，在健康組織中表達(dá)顯著降低睬涧。由于表達(dá)差異巨大旗唁，高表達(dá)靶點(diǎn)具有更大的治療窗口检疫。而靶向表達(dá)較低的靶點(diǎn)則需要更有效的小分子藥物，意味著增加藥物的毒性屎媳，造成正常組織的傷害剿牺。
而且ADC藥物與抗原結(jié)合后晒来，還要能夠被細(xì)胞內(nèi)吞湃崩，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和降解攒读⌒劣眩抗原靶點(diǎn)存在因突變或下調(diào)而對(duì)ADC藥物產(chǎn)生耐藥性废累，因此靶點(diǎn)還應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定邑滨、不易突變。因此并不是所有的腫瘤細(xì)胞表達(dá)的靶點(diǎn)都能夠用作ADC藥物靶點(diǎn)匣距，接下來(lái)我們匯總了一下靶點(diǎn)的研究進(jìn)展毅待。
2?FDA批準(zhǔn)上市的ADC靶點(diǎn)
15款上市的ADC藥物對(duì)應(yīng)11個(gè)靶點(diǎn)，分別為CD33焕毫、CD30邑飒、HER2疙咸、CD22撒轮、CD79b贼穆、Nectin-4故痊、BCMA、EGFR慨菱、CD19符喝、TissueFactor和FRα甜孤。
3?成熟的ADC靶點(diǎn)
據(jù)統(tǒng)計(jì)在研的425款A(yù)DC藥物中較為熱門的靶點(diǎn)包括HER2囱稽、EGFR战惊、CLDN18.2况凉、TROP2刁绒、c-Met烤黍、CD19速蕊、PSMA规哲、Muc1唉锌、BCMA和PDL1袄简，大多數(shù)為驗(yàn)證成熟的靶點(diǎn)绿语。
其中人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）是一種常見(jiàn)的基因突變汞舱，存在于膽管癌昂芜、結(jié)直腸癌泌神、膀胱癌欢际、唾液腺癌损趋、非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥中椅寺，是目前上市藥物最多且在研藥物數(shù)量最多的ADC靶點(diǎn)浑槽。針對(duì)HER2靶點(diǎn)的單抗顯著延長(zhǎng)乳腺癌和胃癌患者的生存期蒋失，但是對(duì)其他腫瘤效果差強(qiáng)人意，因此需要更多針對(duì)HER2靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥物桐玻。目前已有3款以HER2為靶點(diǎn)的ADC藥物篙挽，其中Enhertu屬于新一代ADC藥物，已獲批用于胃癌镊靴、乳腺癌铣卡、肺癌的治療，在結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域也有著突出的效果偏竟。
4?待驗(yàn)證的ADC靶點(diǎn)
這類藥物靶點(diǎn)的作用機(jī)制已經(jīng)驗(yàn)證煮落，但是在ADC藥物中的療效還需驗(yàn)證，大多處于臨床研究階段苫耸。其中有些靶點(diǎn)為雙抗或多抗量淌，如HER2雙抗、PDL1/PDL2雙抗、CLDN9/CLDN6雙抗摘刑。雙抗或多抗相對(duì)于單抗而言谭胚，可提高靶點(diǎn)結(jié)合率，或許成為ADC發(fā)展的一個(gè)方向。
臨床二期：CLAN18.2敛劝、ROR1上陕、MSLN、TNF-α、CD25偏螺、ENPP3夺巩、Muc1续镇、Axl柴墩、CD20逢净、ROR2、GPNMB、CEACAM6、CD138、PSMA、GC-C、LIV-1、CA6、FUT3、CD56、CD37、HER3等。
臨床一期或臨床許可：CD205慎陵、B7H4润梯、CTLA4、RNF43、CDH3石咬、DPEP3焕窝、5T4榕茧、ITGB6只恨、EFNA4抬虽、B7H3阐污、CD228笛辟、Notch-3手幢、CD46监透、CAIX粪狼、SLAMF6购城、ADAM9撇叁、GD3、TDGF1畦贸、SLAMF2陨闹、CLL-1、CD123薄坏、IGF-1R趋厉、PDL1、FCRL5胶坠、HER2雙抗君账、TIM1、sTn沈善、ETB杈绸、Globo H、CDH6矮瘟、CD38瞳脓、Ly6E、SLITRK6澈侠、GPR20劫侧、FGFR2、Muc16哨啃、HER3-EGFR雙抗烧栋、CD51、SLAMF7拳球、LAMP-1审姓、CD74、CCR7祝峻、PTK7魔吐、SEZ6、CLDN9-CLDN6雙抗莱找、c-kit酬姆、LYPD3、TAA奥溺、PRL receptor衰腌、FGFR3赠制、KAAG1髓窜、STEAP1、Flt3层亿、Muc1-EGFR雙抗、LRRC15立美、CD44匿又、CD70、EphA2等悯辙。
臨床前研究：PDL1-PDL2雙抗琳省、p53迎吵、DLK1躲撰、ENB-FN、FOLR击费、CD45拢蛋、DSG2、ALK蔫巩、TRAIL谆棱、DDR1、EpCAM圆仔、VEGFR2垃瞧、TNF-α-LTα-TNFR多抗、CD47坪郭、CD99个从、VEGF2、SSEA-4歪沃、DCLK1嗦锐、OAcGD2、IL1RAP沪曙、ADAM17奕污、CD7-CD33雙抗、CD73液走、ENO1碳默、BSG、CLDN6缘眶、CD24腻窒、GLUT1、CXCR4磅崭、GPRC5D等儿子。
還有一些靶點(diǎn)的作用機(jī)制有待驗(yàn)證，比如CXCR5砸喻、CD123柔逼、CEA蒋譬、ASGR1、CD22及相關(guān)的激動(dòng)劑愉适。
ADC藥物兼具抗體的特異性和小分子藥物的細(xì)胞毒性犯助，為腫瘤治療提供了一種更高效的策略，但是ADC藥物的療效受到多種因素的影響维咸，也面臨著許多挑戰(zhàn)剂买，如抗體作用靶點(diǎn)在正常組織的表達(dá)、腫瘤細(xì)胞中靶點(diǎn)的異質(zhì)性癌蓖、藥物遞送效率等瞬哼。因此需要采用更多的技術(shù)和研究解決這些問(wèn)題，比如抗體片段租副、雙抗坐慰、多抗，通過(guò)在抗體上修飾遮蔽肽的方式降低ADC藥物的毒副作用用僧。
文中數(shù)據(jù)源自各中外數(shù)據(jù)庫(kù)和信息網(wǎng)站结胀，如醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)、藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed责循， 因搜索關(guān)鍵詞或時(shí)間數(shù)據(jù)可能存在差異糟港。
義翹神州ADC藥物靶點(diǎn)相關(guān)產(chǎn)品
義翹神州已開發(fā)出多種ADC藥物靶點(diǎn)重組蛋白和抗體，覆蓋多種屬院仿，且經(jīng)過(guò)活性驗(yàn)證秸抚，支持癌癥免疫治療相關(guān)研究。
Human EGFR Protein,?Cat: 10001-H27H-B ?
結(jié)合活性
?
Human BCMA Protein,?Cat: 10620-H08H ?
結(jié)合活性
?
【參考文獻(xiàn)】
1. Antibody–drug conjugates in solid tumors: a look into novel targets.
2. 藥融云：https://www.pharnexcloud.com
3. 醫(yī)藥魔方：https://www.pharmcube.com/product/index
4. PubMed：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
