Nature | 萬字綜述腫瘤微環(huán)境隨著癌癥進展的動態(tài)演變過程 - 概普生信的文章 - 知乎
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文章：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36917948/

一激才、腫瘤微環(huán)境構(gòu)成及影響因素

1. 腫瘤微環(huán)境包括細(xì)胞和非細(xì)胞成分

• 細(xì)胞成分：適應(yīng)性免疫細(xì)胞：CD8+T冰蘑、CD4+T、Tregs夺颤、B細(xì)胞
• 髓系免疫細(xì)胞：巨噬細(xì)胞供汛、中性粒細(xì)胞枪汪、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞怔昨、肥大細(xì)胞雀久、嗜酸性粒細(xì)胞、髓系來源骨髓抑制細(xì)胞（MDSC）趁舀、血小板
• 先天免疫和適應(yīng)性免疫交界免疫細(xì)胞：NK赖捌、iNKT、γδT矮烹、先天淋巴樣細(xì)胞（ILCs）
• 腫瘤間質(zhì)細(xì)胞和基質(zhì)成分：CAF（癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞）越庇、脂肪細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）奉狈、神經(jīng)元和神經(jīng)纖維
• 血管細(xì)胞：血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）悦荒、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞（LECs）、壁細(xì)胞

2. 細(xì)胞互作主要通過直接接觸和旁分泌的形式進行
3. 同種癌癥不同病人之間TME存在差異嘹吨，不同癌癥類型中也存在不同的TME
4. 腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在特征，包括遺傳改變境氢、表觀遺傳改變蟀拷、代謝重編程和信號釋放，是腫瘤塑造其微環(huán)境的關(guān)鍵決定因素萍聊。

二问芬、癌癥發(fā)展過程中TME演變概覽

• 起始階段：免疫細(xì)胞識別惡性細(xì)胞
• 進展：T細(xì)胞耗竭、Treg等免疫抑制細(xì)胞到達腫瘤部位
  癌細(xì)胞重塑TME寿桨、腫瘤擴大此衅、EMT强戴、向血管遷移

• 轉(zhuǎn)移：CTC外滲到繼發(fā)器官，實現(xiàn)定植

  
  
  癌癥發(fā)生挡鞍、進展骑歹、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中腫瘤微環(huán)境代表性細(xì)胞類型

三墨微、癌癥發(fā)生：組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)被破壞

1. 癌癥的發(fā)生是一個長期積累的過程

• 正常細(xì)胞突變轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约?xì)胞
• 惡性細(xì)胞形成腫瘤：逃避免疫攻擊道媚，將周圍基質(zhì)轉(zhuǎn)化為支持腫瘤的TME，獲得足夠的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)以滿足其高代謝需求

2. 免疫監(jiān)視→免疫逃避早期發(fā)生（一個潛在的免疫抑制微環(huán)境的早期建立翘县，免疫抑制的基因的上調(diào)）→ TME免疫抑制
3. 慢性炎癥也會導(dǎo)致腫瘤發(fā)生：慢性炎癥組織通常以Th2型免疫反應(yīng)和骨髓細(xì)胞向免疫抑制功能狀態(tài)極化積累為特征

四最域、癌癥進展：炎癥催化

1. 腫瘤生長，TME的變化：

• 細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞減少
• 功能失調(diào)的CD8+ T細(xì)胞锈麸、免疫抑制性CD4+ FOXP3+ Tregs和調(diào)節(jié)性B細(xì)胞增加
• CD4+ T細(xì)胞傾向于促炎Th2表型
• 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)和中性粒細(xì)胞(TANs)為最豐富的骨髓細(xì)胞

2. CAF組成和功能改變以及ECM重塑

• CAF起源：
  局部組織駐留成纖維細(xì)胞的擴張
  不同組織擁有不同的成纖維細(xì)胞譜系：
  由其他細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化而來
• CAFs由多種亞型組成：胰腺癌中镀脂，肌成纖維細(xì)胞(myCAFs)、炎性CAFs (iCAFs)和抗原呈遞CAFs (apCAFs)
• CAFs被多種機制激活：暴露于炎癥介質(zhì)忘伞、ECM硬度和組成的變化以及代謝物的改變
• CAFs在TME中同樣發(fā)揮著多效性和功能相反的功能, 在不同的TMEs中存在功能相反的CAF亞群
• CAFs通過幾種機制幫助腫瘤逃避免疫控制

3. 新生血管對腫瘤發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要

• 一旦腫瘤生長達到1-2mm薄翅，它就需要建立運送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的血管系統(tǒng)。
• 腫瘤誘導(dǎo)的血管生成有助于免疫抑制和免疫逃避虑省，癌細(xì)胞可以沿著宿主血管的腔面遷移
• 血管擬態(tài)：黑色素瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
• 組織中缺氧匿刮，是血管生成的主要誘因，VEGF
• FGF2探颈、PIGF熟丸、炎癥介質(zhì)TNF、BV8伪节、G-CSF同樣可以促進血管生成
• 腫瘤淋巴管也具有重要的免疫調(diào)節(jié)特性光羞，VEGF-C是淋巴管生成的主要驅(qū)動因子，高水平的VEGF-C與轉(zhuǎn)移增加和生存率降低有關(guān)
• CAFs也是腫瘤血管生成的關(guān)鍵協(xié)調(diào)者怀大，CAFs產(chǎn)生幾種促血管生成介質(zhì)

五纱兑、癌癥轉(zhuǎn)移擴散前的準(zhǔn)備工作

1. 癌細(xì)胞的侵襲（invasion）和轉(zhuǎn)移（migration）

• 侵襲過程：癌細(xì)胞彼此分離，從原發(fā)腫瘤塊移開化借，并侵入周圍的基質(zhì)
• 單細(xì)胞侵入或成束或成簇侵入潜慎，必須轉(zhuǎn)換表型
• 上皮到間充質(zhì)(EMT)轉(zhuǎn)化樣的過渡狀態(tài)（與鄰近癌細(xì)胞分離），上皮細(xì)胞間粘附蛋白E-鈣粘蛋白的缺失是這一過程的核心
• 并非所有腫瘤都經(jīng)歷了EMT蓖康，CAFs通過其重塑特性和施加物理拉力在ECM中產(chǎn)生物理軌跡铐炫，從而使癌細(xì)胞集體侵襲。
• 神經(jīng)周圍浸潤(PNI)是癌細(xì)胞沿神經(jīng)局部延伸的過程（不良預(yù)后）
• 癌細(xì)胞侵入正常組織蒜焊，CAFs是重塑基底膜和ECM網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵角色倒信，通過分泌蛋白酶，也通過施加收縮力在基底膜上產(chǎn)生間隙泳梆，然后癌細(xì)胞可以利用這些間隙穿過基底膜鳖悠。

2. 進入血管（內(nèi)滲榜掌，intravasation）

• 含有表達血管內(nèi)皮生長因子VEGF的TIE2+巨噬細(xì)胞、癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的三方結(jié)構(gòu)乘综，也被稱為轉(zhuǎn)移的TME(TMEM)“門口”憎账，以一種接觸依賴的方式促進血管內(nèi)擴散。
• 淋巴管內(nèi)滲：腫瘤內(nèi)淋巴管經(jīng)常被壓縮

3. 成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞最初也可以幫助抑制腫瘤生長瘾带，但它們最終可能受到癌癥發(fā)展的影響而獲得促腫瘤功能

• 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)分泌生長因子鼠哥、細(xì)胞因子和蛋白酶來支持血管生成和侵襲
• CAFs可以被激活分泌ECM蛋白和血管生成因子，包括VEGF-A

六看政、原發(fā)腫瘤的遠距離傳播：轉(zhuǎn)移前生態(tài)位（niche）的形成

• 通過旁分泌效應(yīng)朴恳，在轉(zhuǎn)移擴散發(fā)生之前，它們在遠處器官中產(chǎn)生有利于癌細(xì)胞的微環(huán)境
• 原發(fā)腫瘤為未來播散性癌細(xì)胞的到來提前準(zhǔn)備的遠超腫瘤邊界的遠距離部位允蚣，稱為轉(zhuǎn)移前生態(tài)位于颖。
• 原發(fā)性腫瘤使宿主為轉(zhuǎn)移性疾病做好準(zhǔn)備的另一個機制是通過誘導(dǎo)腫瘤誘導(dǎo)的全身性炎癥和免疫抑制，有利于播散性癌細(xì)胞的免疫逃逸嚷兔。
• 遠處器官中產(chǎn)生的許可生態(tài)位的關(guān)鍵特征包括血管通透性增加森渐、ECM 重塑、成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞等常駐細(xì)胞改變冒晰、骨髓來源免疫細(xì)胞的調(diào)動和免疫抑制同衣。

七、CTC及其在循環(huán)系統(tǒng)中的生存之戰(zhàn)

1.大多數(shù)CTC死亡

• 細(xì)胞分離引起的失巢凋亡（anoikis）
• 血液循環(huán)中的高剪切力（血流與血管內(nèi)皮間的摩擦所用于血管壁單位面積的力）- - 免疫介導(dǎo)的攻擊

2. CTC通過多種機制避免被破壞：CTC聚類壶运，它通過粒細(xì)胞和血小板等特定免疫細(xì)胞誘導(dǎo)NANOG耐齐、SOX2和OCT42來促進干性；逃避包括NK細(xì)胞在內(nèi)的其他類型的細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞的作用蒋情。

• 循環(huán)中中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的高比率與多種癌癥的不良預(yù)后相關(guān)
• 血小板被認(rèn)為是CTC存活的關(guān)鍵促進因子埠况，其機制包括增強CTC的粘附和聚集，導(dǎo)致CTCs周圍有一層“血小板保護罩”棵癣，可以保護它們免受身體壓力和免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。
• 抵消中性粒細(xì)胞和血小板的CTC保護作用是NK細(xì)胞狈谊、細(xì)胞毒性T細(xì)胞喜命、DC和其他細(xì)胞免疫監(jiān)視的破壞性力量

3. 通過液體活檢對患者CTC進行詢問可以作為一種微創(chuàng)手段來跟蹤疾病的演變，包括治療反應(yīng)和適應(yīng)性耐藥性的出現(xiàn)河劝。

八壁榕、 器官趨向性（tropism）和外滲（extravasation）

1. 存活的CTC外滲到繼發(fā)器官

• 每一種原發(fā)癌癥的潛在器官趨向性（organ tropism）決定的：乳腺癌主要擴散到肺、肝丧裁、骨和腦，前列腺癌顯示出高度擴散到骨的傾向
• 這種器官傾向性受多種機制的影響含衔，包括趨化因子煎娇、代謝物和EV等因素的信號傳導(dǎo)二庵，有助于CTC定向遷移到特定器官。

2. 外滲

• 腫瘤細(xì)胞必須首先滯留并附著在內(nèi)皮細(xì)胞的管腔（lumen）上缓呛，血小板和中性粒細(xì)胞可仍與CTC一起移動催享，它們可以分別通過選擇素或GPCR或通過產(chǎn)生中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)進一步增強腫瘤細(xì)胞對脈管系統(tǒng)的粘附。
• 粘附后哟绊，CTC接著穿過EC連接處因妙，也可能穿過額外的血管細(xì)胞層(如周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞)和ECM票髓，進入器官實質(zhì)部位攀涵。
• 癌細(xì)胞還可以通過產(chǎn)生NETs來觸發(fā)非癌細(xì)胞(包括血小板、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)釋放這些酶洽沟，通過 “免疫模仿”產(chǎn)生通常富集于免疫細(xì)胞中的因子以故，包括趨化因子、蛋白酶和細(xì)胞粘附分子裆操。
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• CTC還可以通過非蛋白水解機制外滲踪区，這涉及機械變形昆烁，一次擠壓一個細(xì)胞通過EC連接處，這種外滲模式在從淋巴管進入淋巴結(jié)的CTC中也更為典型缎岗。

九静尼、繼發(fā)部位轉(zhuǎn)移性播種以及腫瘤休眠和生長之間的復(fù)雜相互作用

• 播散性腫瘤細(xì)胞（DTC)，絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞再次被宿主防御機制殺死密强，包括免疫監(jiān)視
• 來自PVN（血管周圍生態(tài)位）的分子信號茅郎，以及組織特異性的生態(tài)位，最初似乎使DTC處于休眠（dormant）狀態(tài)或渤，這可能保護它們免受免疫系統(tǒng)的識別和殺傷系冗。
• 休眠細(xì)胞停止增殖，可以在靜止?fàn)顟B(tài)下存活薪鹦，有時會持續(xù)幾年到幾十年汰蓉。
• 從休眠中重新出現(xiàn)以及與微環(huán)境的關(guān)鍵相互作用等精細(xì)的器官特異性轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)
• 獨特的組織駐留細(xì)胞類型和募集的免疫細(xì)胞組成的不同器官微環(huán)境對DTC命運調(diào)節(jié)很重要檩帐。

1. 骨頭

• 骨是DTC生物學(xué)研究最多的器官之一，部分原因是該部位發(fā)現(xiàn)有很大比例的患者存在微轉(zhuǎn)移，尤其是乳腺癌和前列腺癌尔邓。
• 骨微環(huán)境中存在大量不同類型的細(xì)胞，包括組織駐留的成骨細(xì)胞瑰艘、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞窘行，以及脂肪細(xì)胞、豐富的血管和免疫細(xì)胞端考，以及豐富的骨髓和ECM雅潭。
• 在DTC定植的早期階段揭厚，這些細(xì)胞可以在骨骼中占據(jù)不同的生態(tài)位，大多數(shù)DTC位于BM（骨髓）扶供，通常在診斷為明顯轉(zhuǎn)移之前很久就存在筛圆。

2. 肺

• 肺部是轉(zhuǎn)移性傳播的主要部位
• 肺的廣泛血管化和大表面積，使CTC有很多機會停止椿浓、外滲和定植在這個器官上
• IVM（活體顯微成像）：腫瘤細(xì)胞已經(jīng)在原發(fā)部位獲得了由轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子NR2F1控制的增殖和休眠表型太援，并在巨噬細(xì)胞附近進一步富集，這種狀態(tài)最初在DTC到達肺部后維持扳碍，隨后在生長過程中消失
• 來自PVN的信號在決定DTC的命運中是至關(guān)重要的
• 間質(zhì)調(diào)節(jié)對肺DTC休眠的重要性也很明顯

3. 肝臟

• 肝臟是一個非常頻繁發(fā)生轉(zhuǎn)移的器官提岔，部分原因是肝臟血管廣泛分布，也因為肝血管高度開窗左腔，從而促進了CTC的外滲漏
• 間質(zhì)和ECM的改變在調(diào)節(jié)肝臟轉(zhuǎn)移性生長方面也很重要
• 肝星狀細(xì)胞唧垦，也在調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞在該器官中的命運中發(fā)揮重要作用。

4. 腦轉(zhuǎn)移

• 在大腦中液样，組織駐留星形膠質(zhì)細(xì)胞是血腦屏障(BBB-blood-brain barrier)的關(guān)鍵組成部分振亮，已發(fā)現(xiàn)靜止的DTC駐留在被星形細(xì)胞末端包圍的PVN中。

  
  
  骨鞭莽、肺坊秸、肝臟和腦等組織環(huán)境中轉(zhuǎn)移細(xì)胞DTC的生存調(diào)節(jié)

總結(jié)

• ME的巨大復(fù)雜性和相互關(guān)聯(lián)性，以及它在不同器官和患者中的多樣性澎怒。TME中的細(xì)胞褒搔、生物學(xué)過程和信號通路的靶向治療被視為一種有前途的策略
• 適應(yīng)性和內(nèi)在耐藥性可能是TME定向治療的障礙
• 擴大以TME為靶點的治療策略方面也有很大的希望，其中包括耗盡或“重編程”TME中促癌宿主細(xì)胞喷面；修改ECM星瘾、基質(zhì)成分和EVs的干預(yù)措施；基于細(xì)胞的治療和疫苗惧辈；以及免疫檢查點抑制劑琳状。

附錄.TME中不同細(xì)胞和基質(zhì)成分的功能詳述

1. CD8+T細(xì)胞

• 強大的效應(yīng)細(xì)胞，通過TCR與pMHC結(jié)合激活后盒齿，釋放顆粒酶和穿孔素讓腫瘤細(xì)胞凋亡念逞，或者通過FASL-FAS介導(dǎo)細(xì)胞死亡
• 免疫檢查點抑制劑（ICIs）作用機制就是解除T細(xì)胞該耗竭狀態(tài)，重新激活CD8+ T細(xì)胞功能边翁。

2. CD4+T細(xì)胞
   -輔助T細(xì)胞影響和調(diào)節(jié)其它免疫細(xì)胞翎承，具有抗腫瘤和促腫瘤雙重作用。Th1型有助于CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞以及通過分泌IFNγ和TNFa直接殺死腫瘤細(xì)胞符匾，而Th2型通過分泌抗炎介質(zhì)促進腫瘤生長

• CD4+T細(xì)胞在ICI的療效中發(fā)揮重要作用

3. Treg

• 高度免疫抑制CD4+T亞群叨咖，機體免疫穩(wěn)態(tài)的守門人
• 可進一步細(xì)分為胸腺來源Treg和外周血誘導(dǎo)Treg，通過不同的機制來抑制腫瘤免疫反應(yīng)
• 鑒于Treg在預(yù)防自身免疫中的關(guān)鍵作用，靶向Treg治療具有挑戰(zhàn)性甸各。

4. B細(xì)胞

• 體液免疫的關(guān)鍵介質(zhì)仰剿，同時具有抗腫瘤和促腫瘤功能
• 通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補體活化（CA）發(fā)揮抗腫瘤作用。
• B細(xì)胞還可以通過分泌抗炎和促血管生成介質(zhì)痴晦、免疫復(fù)合物和補體激活來促進炎癥和免疫抑制，從而支持腫瘤生長
• 免疫抑制B細(xì)胞的一個亞群琳彩，Bregs誊酌，參與免疫耐受。

5. 巨噬細(xì)胞

• 具有促腫瘤和抗腫瘤功能
• TAM（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）的促腫瘤功能包括促進血管生成露乏、免疫抑制碧浊、轉(zhuǎn)移形成和治療抵抗，同時TAM還可以通過直接吞噬癌細(xì)胞或激活抗腫瘤免疫反應(yīng)來對抗癌癥進展

6. 粒細(xì)胞

• 除了向原發(fā)腫瘤募集外瘟仿，中性粒細(xì)胞還經(jīng)常積聚在腫瘤宿主的血液和遠端器官中箱锐。
• 中性粒細(xì)胞可以發(fā)揮抗或促腫瘤功能。
• 它們的系統(tǒng)性積累有助于遠處器官的免疫抑制和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑劳较，從而促進(預(yù))轉(zhuǎn)移性生態(tài)位的形成驹止。

7. 單核細(xì)胞

• 單核細(xì)胞在血液中循環(huán)并遷移到組織中，在那里它們分化成巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)
• 存在幾種亞型的單核細(xì)胞观蜗，包括經(jīng)典臊恋、非經(jīng)典和中間類型的單核細(xì)胞。
• 在癌癥中墓捻，單核細(xì)胞發(fā)揮促腫瘤和抗腫瘤的功能抖仅。
• 單核細(xì)胞可以產(chǎn)生殺腫瘤介質(zhì)和刺激自然殺傷(NK)細(xì)胞。然而砖第，在TME中撤卢，它們有助于免疫抑制、ECM重塑梧兼、血管生成和癌細(xì)胞內(nèi)滲放吩，分化為腫瘤支持TAM。

8. 樹突狀細(xì)胞

• 樹突狀細(xì)胞是一組多樣化的抗原呈遞細(xì)胞袱院，對啟動和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要
• 通過整合來自TME的信息并將其傳遞給其他免疫細(xì)胞屎慢，尤其是T細(xì)胞，DC具有形成抗腫瘤免疫的潛力忽洛。然而腻惠，腫瘤反過來采用各種策略來限制和操縱DC活性以逃避免疫控制。

9. 肥大細(xì)胞

• 肥大細(xì)胞是一種粒細(xì)胞欲虚，通過快速脫顆粒組胺集灌、細(xì)胞因子和趨化因子介導(dǎo)宿主防御和維持體內(nèi)平衡。
• 肥大細(xì)胞在微環(huán)境刺激下發(fā)揮促腫瘤活性和抗腫瘤活性。它們可以直接靶向腫瘤細(xì)胞欣喧，但主要調(diào)控其他免疫群體和內(nèi)皮細(xì)胞的募集和活性腌零。

10. 嗜酸性粒細(xì)胞

• 嗜酸性粒細(xì)胞具有通過釋放細(xì)胞毒性分子直接殺死腫瘤細(xì)胞的能力，但嗜酸性粒細(xì)胞也可以調(diào)節(jié)腫瘤血管系統(tǒng)和調(diào)節(jié)TME的免疫組成唆阿，因此益涧，它們可以根據(jù)接收到的激活信號具有促腫瘤和抗腫瘤的功能。

11. MDSC

• 骨髓來源免疫抑制細(xì)胞(MDSCs)是一種異質(zhì)性的骨髓細(xì)胞群驯鳖，由(未成熟的)單核細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞組成闲询，具有強大的免疫抑制能力
• MDSCs通過旁分泌和細(xì)胞-細(xì)胞接觸機制抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞浅辙、B細(xì)胞和DC細(xì)胞扭弧。

12. 血小板

• 血小板，是骨髓中巨核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞質(zhì)碎片记舆。
• 血小板通過一系列不同的機制促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移鸽捻。它們與循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)結(jié)合，通過保護CTC免受物理壓力和免疫攻擊來促進CTC的存活泽腮。
• 血小板也釋放促血管生成和抗血管生成介質(zhì)御蒲，它們與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，通過內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)血管生成和血管完整性诊赊。
• 血小板通過激活髓細(xì)胞參與腫瘤相關(guān)炎癥和免疫逃避删咱。

13. NK

• NK細(xì)胞是具有細(xì)胞毒性的先天淋巴樣細(xì)胞。它們識別并殺死缺乏MHC I類表達的應(yīng)激細(xì)胞豪筝。循環(huán)和腫瘤內(nèi)NK細(xì)胞水平可預(yù)測癌癥患者生存率的提高痰滋。
• NK細(xì)胞具有強大的抗癌能力;然而，進展性腫瘤通過幾種機制逃避NK細(xì)胞的消除续崖，如抑制受體的上調(diào)敲街，降低NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，動員免疫抑制性骨髓細(xì)胞和Tregs严望。

14. iNKT

• 不變NKT (iNKT)細(xì)胞是一種CD1限制性脂質(zhì)特異性T淋巴細(xì)胞多艇，可介導(dǎo)先天免疫和適應(yīng)性免疫，并可根據(jù)組織分布介導(dǎo)多種免疫功能像吻。
• iNKT細(xì)胞通過直接殺死腫瘤細(xì)胞或通過協(xié)調(diào)促腫瘤或抗腫瘤免疫細(xì)胞的活性來發(fā)揮癌癥免疫監(jiān)視作用峻黍。
• 癌癥相關(guān)的免疫抑制可以使iNKT細(xì)胞的活性向更多的調(diào)節(jié)功能傾斜。

15. γδT

• γδT系胞形成一種非常規(guī)的T細(xì)胞群拨匆，表達γδ TCRs姆涩，但不表達aβ TCRs，以不依賴MHC的方式識別靶抗原惭每。
• 根據(jù)亞群的不同骨饿，γδ T細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)或調(diào)節(jié)功能。
• 在癌癥中，γδ T細(xì)胞可能通過產(chǎn)生包括IL-17在內(nèi)的細(xì)胞因子來抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)宏赘，從而促進疾病進展绒北。
• 抗腫瘤免疫也可以由γδ T細(xì)胞通過TCR-或NK受體相互作用或產(chǎn)生效應(yīng)分子介導(dǎo)的直接細(xì)胞毒性誘導(dǎo)。

16. ILC類先天淋巴細(xì)胞

• 先天樣淋巴細(xì)胞(ILCs)是一種高度多樣化的免疫細(xì)胞群察署，存在于組織中闷游，在適應(yīng)性免疫和先天免疫的交叉點起作用。
• 除NK細(xì)胞外贴汪，ILCs還包括ILC1s储藐、ILC2s和ILC3s。
• ILC缺乏抗原特異性受體嘶是，并通過分泌多種細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)功能。

17. CAF

• 癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)是腫瘤基質(zhì)的重要組成部分蛛碌。
• CAFs合成并改造了ECM聂喇，改變了ECM的力學(xué)性質(zhì)，改變了癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的行為蔚携。
• CAFs影響血管生成希太，具有很強的免疫調(diào)節(jié)能力，有助于癌癥的免疫逃避酝蜒。

18. ECM（細(xì)胞外基質(zhì)）

• ECM是TME的非細(xì)胞結(jié)構(gòu)成分誊辉，由纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)組成，如膠原蛋白亡脑、糖蛋白和蛋白聚糖堕澄。
• ECM是一種動態(tài)結(jié)構(gòu)，由TME中各種細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶不斷重塑霉咨。
• ECM通過作為隔離分泌分子的儲存庫和作為細(xì)胞粘附和遷移的底物蛙紫，促進TME中的細(xì)胞間通信。
• 蛋白酶對ECM的重塑會釋放束縛分子途戒，從而產(chǎn)生局部高濃度的釋放介質(zhì)坑傅。
• 癌癥和TME細(xì)胞通過包括整合素和CD44在內(nèi)的受體直接與周圍的ECM接觸，這些受體構(gòu)成了癌癥中激活的多種信號網(wǎng)絡(luò)的一部分喷斋。

19. 脂肪細(xì)胞

• 癌癥相關(guān)脂肪細(xì)胞是癌癥類型的關(guān)鍵因素唁毒。它們釋放游離脂肪酸、激素星爪、細(xì)胞因子浆西、脂肪因子和生長因子，影響癌細(xì)胞和TME中的宿主細(xì)胞顽腾。
• 脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞之間存在著代謝物和氨基酸的活躍交換室谚。
• 癌癥相關(guān)脂肪細(xì)胞具有很強的免疫調(diào)節(jié)能力。它們通過產(chǎn)生骨髓細(xì)胞的化學(xué)引誘劑，促進致瘤性低度慢性炎癥秒赤。

20. 神經(jīng)元和神經(jīng)纖維

• 神經(jīng)元和神經(jīng)纖維存在于TME中猪瞬。
• 神經(jīng)周圍浸潤(PNI)是癌細(xì)胞沿神經(jīng)局部延伸的過程，在幾種實體癌類型中觀察到入篮，并與不良預(yù)后相關(guān)陈瘦。
• 在TME中，神經(jīng)元和癌細(xì)胞之間通過相互的旁分泌信號存在活躍的串?dāng)_潮售。神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)痊项、神經(jīng)營養(yǎng)因子和趨化因子，刺激腫瘤發(fā)生酥诽、抵抗細(xì)胞凋亡和增強細(xì)胞增殖鞍泉。
• 此外，神經(jīng)調(diào)節(jié)TME肮帐、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和顱外器官的炎癥和免疫反應(yīng)咖驮，是癌癥研究的一個活躍領(lǐng)域。

21. 血管內(nèi)皮細(xì)胞

• 血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)形成覆蓋所有血管的單一細(xì)胞層
• 腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性和可塑性训枢，它們控制著蛋白質(zhì)托修、細(xì)胞、氧氣和液體進入周圍組織的通道恒界。
• 排列在腫瘤血管上的內(nèi)皮細(xì)胞不同于正常的內(nèi)皮細(xì)胞睦刃。腫瘤上皮細(xì)胞表達較低水平的粘附分子，這導(dǎo)致屏障功能受損十酣，而它們表達較高水平的抑制性免疫檢查點分子涩拙，這有助于免疫抑制。

22. 淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞

• 淋巴內(nèi)皮細(xì)胞(LECs)形成淋巴管的壁耸采。在TME中吃环，淋巴管為癌細(xì)胞提供了除血管外的傳播途徑。
• LECs最近也被認(rèn)為是抗腫瘤免疫和免疫治療反應(yīng)的直接調(diào)節(jié)因子洋幻。LECs可以呈遞腫瘤抗原郁轻，也可以呈遞免疫檢查點分子。

23. 壁細(xì)胞

• 周細(xì)胞文留，也稱為壁細(xì)胞好唯，圍繞血管，嵌入血管基底膜燥翅，毗鄰內(nèi)皮細(xì)胞骑篙。它們支持血管的成熟和通透性。
• 在腫瘤中森书，周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用受損導(dǎo)致腫瘤血管滲漏和功能失調(diào)靶端。
• 周細(xì)胞還通過旁分泌機制與其他基質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞相互作用谎势，導(dǎo)致TME的調(diào)節(jié)。