探案丨發(fā)熱淋巴結(jié)腫大玫荣，這個病因您認識嗎室囊？
原創(chuàng) 馬玉燕 金文婷 SIFIC感染視界
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作者：馬玉燕 金文婷
審閱：胡必杰 潘玨一揖曾、病史簡介患者尾序，男性刺彩，39歲迷郑，河南人。2021-07-06入住中山醫(yī)院感染病科创倔。主訴：反復發(fā)熱1年余嗡害，加重2月。現(xiàn)病史：
2020-04 無誘因出現(xiàn)發(fā)熱畦攘，Tmax 38℃霸妹，伴頭暈，無其他特殊不適知押。當?shù)劓?zhèn)醫(yī)院查胸片未見異常叹螟，予頭孢類抗生素及安乃近2天后熱退。此后反復發(fā)熱台盯，平均一月一次罢绽，持續(xù)2-3天，當?shù)囟啻尾樾夭緾T肺內(nèi)未見活動病灶静盅，左頸部淋巴結(jié)稍大良价，予布洛芬對癥退熱。
2021-05 起發(fā)熱頻次增加至2-3次/月，Tmax 40℃明垢，伴左側(cè)髂骨疼痛蚣常、頭暈、頭痛痊银，為全顱性脹痛史隆，程度不重。05-09肺部CT：左肺上葉局部支氣管稍擴張曼验，右肺上葉尖胸膜下肺大皰泌射，右肺中葉少許索條；肺功能鬓照、氣管鏡檢查熔酷、腹部CT、頭MRI均未見異常豺裆，建議轉(zhuǎn)診上級醫(yī)院拒秘。
2021-06-01 就診當?shù)啬橙揍t(yī)院查WBC 9.85×109/L，N 46.8%臭猜，CRP 33mg/L躺酒，ESR 65mm/H，PCT 0.12ng/ml蔑歌，T-SPOT A/B 33/16羹应；ANA? 1:100，ENA次屠、抗CCP抗體园匹、RF、HLA-B27陰性劫灶。06-03PET/CT：1.左頸部III-IV區(qū)腫大淋巴結(jié)代謝較活躍裸违，SUVmax 4.3，大者約1.2 × 0.7cm本昏；左側(cè)髂骨及左側(cè)髖臼代謝較活躍供汛，SUVmax 8.1，骨髓彌漫性代謝稍活躍涌穆，疑反應性改變怔昨，考慮淋巴瘤或感染性病變。予莫西沙星+血必凈治療蒲犬；06-08左頸IV區(qū)淋巴結(jié)細針穿刺朱监，病理：見少量淋巴細胞及組織細胞岸啡，TB-DNA陰性原叮。06-10因T-SPOT升高考慮“淋巴結(jié)核？骨結(jié)核？”奋隶，加用異煙肼+利福平抗結(jié)核擂送，06-17行CT引導下左髂骨穿刺，病理：骨組織間見擠壓變形的細胞唯欣；骨髓涂片：增生性改變嘹吨，未見腫瘤依據(jù)【城猓患者仍反復發(fā)熱及左髂骨疼痛蟀拷，間斷予地塞米松5mg iv退熱。
2021-06-29? 就診我院門診查WBC 8.95×10^9/L萍聊，N 48.6%问芬，T-SPOT A/B 2/6；ANA? 1:100寿桨，抗組蛋白抗體陽性此衅，余自身抗體陰性。為明確發(fā)熱原因07-06收入我科亭螟。發(fā)病以來挡鞍，精神食眠可，二便無殊预烙，體重1年來下降5kg墨微。?
既往史：體健，無慢性基礎病扁掸。
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二、入院檢查(2021-07-06)【體格檢查】
T? 36.5℃ P 101次/分? R? 20次/分? BP? 127/98mmHg
神清也糊，精神可炼蹦，左頸部可及一大小約2×1.5cm淋巴結(jié)，質(zhì)韌狸剃，活動度尚可掐隐，表面無紅腫破潰等，雙肺呼吸音清钞馁，心瓣膜區(qū)未及雜音虑省，全腹軟無壓痛，雙下肢不腫僧凰，腦膜刺激征(－)探颈。
【實驗室檢查】
血常規(guī)：WBC 8.10×10^9/L，N 57.8%训措，HB 125g/L伪节，PLT 431×10^9/L光羞；
炎癥標志物：hsCRP 45.3mg/L，ESR 85mm/H怀大，PCT 0.06ng/ml纱兑；
G實驗、隱球菌莢膜抗原化借、EBV-DNA潜慎、CMV-DNA均陰性；
肝腎功能：ALT/AST 33/21U/L蓖康；Alb 40g/L铐炫；sCr 66μmol/L；
IgG/A/M/G4定量：22.59/4.74/0.99/0.76g/L蒜焊；
免疫固定電泳驳遵、腫瘤標志物、甲狀腺功能陰性山涡；
細胞免疫 ：B細胞 219cells/uL堤结；CD4 1304cells/uL；CD8 392cells/uL鸭丛；CD4/CD8 3.3竞穷；NK141cells/uL;
細胞因子 ：TNF 99.7pg/mL；IL-6 17.5pg/mL鳞溉；IL-1β <5.0pg/mL瘾带；IL-2R 637U/mL；IL-8 56pg/mL熟菲；IL-10 <5.0pg/mL看政；
【輔助檢查】
心電圖：竇性心動過速；
淺表淋巴結(jié)B超：雙頜下抄罕、雙頸部允蚣、雙側(cè)腋窩、腹股溝區(qū)見淋巴結(jié)（雙側(cè)頜下呆贿、雙側(cè)頸血管旁見數(shù)枚低回聲區(qū)嚷兔，右側(cè)最大17×6mm，左側(cè)最大27×7mm做入，CDFI未見彩色血流冒晰。雙側(cè)腋窩見數(shù)枚低回聲區(qū)，右側(cè)最大15x6mm竟块，左側(cè)最大26x8mm壶运，CDFI未見彩色血流。雙側(cè)腹股溝區(qū)見數(shù)枚低回聲區(qū)浪秘，右側(cè)最大20×4mm蒋情，左側(cè)最大18×4mm埠况，CDFI未見彩色血流）；
心超：未見贅生物恕出；
三、臨床分析病史特點：患者青年男性违帆，反復發(fā)熱1年余浙巫，伴左頸部淋巴結(jié)腫大，近2月發(fā)熱頻繁刷后，新發(fā)左髂疼痛的畴，伴體重下降，多次查WBC尝胆、PCT不高丧裁，CRP、ESR升高含衔，T-SPOT弱陽性煎娇，PET/CT示左頸部淋巴結(jié)及左髂病灶代謝增高，SUVmax 8.1贪染，抗細菌缓呛、抗結(jié)核效果不佳。綜合考慮發(fā)熱杭隙、左頸淋巴結(jié)腫大哟绊、左髂骨病變診斷與鑒別診斷如下：? 1、感染性疾蔡翟鳌：
結(jié)核感染：患者發(fā)熱票髓、左頸淋巴結(jié)腫大、體重下降铣耘、T-SPOT弱陽性洽沟、血沉升高，考慮結(jié)核感染不除外蜗细；但外院頸部淋巴結(jié)穿刺未見肉芽腫或凝固性壞死玲躯，TB-DNA陰性，肺內(nèi)無活動性病灶鳄乏，莫西沙星及抗結(jié)核效果不佳跷车，不支持活動性結(jié)核感染，可行左頸淋巴結(jié)完整活檢做病理橱野、Xpert朽缴、mNGS等檢查以明確或排除診斷。
NTM等其他病原體感染：患者慢性病程水援，伴體重下降密强，累及淋巴結(jié)和髂骨茅郎，每次發(fā)熱持續(xù)2-3天可自行緩解，普通抗細菌及抗結(jié)核效果不佳或渤，需考慮慢性低毒力感染病原體如NTM系冗、馬爾尼菲籃狀菌、諾卡菌感染可能薪鹦；但患者無免疫低下因素掌敬，外院淋巴結(jié)及髂骨活檢病理均未見肉芽腫或壞死，支持依據(jù)不多池磁，可再次行淋巴結(jié)及左髂骨活檢行病理奔害、微生物涂片及培養(yǎng)、分枝桿菌多重PCR地熄、mNGS等尋找依據(jù)华临。
2、非感染性疾捕丝肌：
壞死性淋巴結(jié)炎：青年男性雅潭，反復發(fā)熱伴頸部淋巴結(jié)腫大，抗感染效果不佳却特，需鑒別壞死性淋巴結(jié)炎 寻馏；但患者外院淋巴結(jié)活檢病理未見細胞碎屑等特征性表現(xiàn)，依據(jù)不足核偿；必要時可行左頸部淋巴結(jié)完整活檢诚欠。
淋巴瘤：反復發(fā)熱1年，伴體重下降漾岳，累及左頸部淋巴結(jié)及左髂骨轰绵，抗感染無效，需警惕淋巴造血系統(tǒng)增殖性疾病尤其是淋巴瘤可能尼荆，外院活檢未見腫瘤依據(jù)左腔，可重復左髂骨活檢、完整淋巴結(jié)活檢進一步排除捅儒。
風濕性疾惨貉：反復發(fā)熱伴髂骨病灶、淋巴結(jié)腫大巧还，ANA 1：100鞭莽，抗組蛋白抗體陽性，抗感染效果不佳麸祷，需考慮IgG4相關性疾病澎怒、骶髂關節(jié)炎等，但患者為男性阶牍，血IgG4不高喷面，抗CCP抗體星瘾、RF、HLA-B27等均陰性惧辈，依據(jù)不足琳状，入院后可行淋巴結(jié)活檢、骶髂MRI進一步排除盒齿。
四念逞、進一步檢查、診治過程和治療反應
2021-07-07 發(fā)熱县昂，Tmax 39.3℃肮柜，無寒戰(zhàn)陷舅，完善血培養(yǎng)及血mNGS倒彰；行CT引導下左髂骨病變穿刺。
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2021-07-09? 體溫平待讳，左髂骨穿刺初步病理：骨小梁間骨髓造血組織明顯增生，待組化結(jié)果仰剿；聯(lián)系整形外科行左頸淋巴結(jié)完整切取活檢创淡；
2021-07-13 血培養(yǎng)、血mNGS回報陰性南吮；骨組織細菌+真菌涂片及培養(yǎng)琳彩、涂片找抗酸桿菌、mNGS陰性部凑；患者體溫平露乏，左頸部切口愈合可，復查WBC? 6.07×10^9/L涂邀；N? 42.5%瘟仿；hsCRP 17.9mg/L；ESR? 65mm/H比勉；PCT 0.06ng/mL劳较；
2021-07-14 患者要求出院，門診等待報告回報及隨訪浩聋。
出院后隨訪
2021-07-14 左頸部淋巴結(jié)活檢病理：大部分區(qū)域膠原纖維組織明顯增生观蜗，間質(zhì)小血管增生；考慮淋巴結(jié)慢性炎衣洁，建議密切隨診嫂便。淋巴結(jié)組織涂片找細菌+真菌及細菌培養(yǎng)陰性、涂片找抗酸桿菌陰性闸与，Xpert陰性毙替、mNGS陰性岸售。
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2021-07-19 左髂骨活檢補充病理：Ki-67增殖指數(shù)約為30%厂画，病變組織中可見較多漿細胞凸丸，增生漿細胞未見到輕鏈限制性表達，大部分漿細胞IgG呈陽性反應袱院，僅個別漿細胞IgG4呈陽性反應屎慢，非霍奇金淋巴瘤和漿細胞腫瘤證據(jù)不足，可排除IgG4相關硬化性疾病忽洛。
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2021-09-02? 病理科復習左頸淋巴結(jié)切片、科內(nèi)討論并與血液科溝通后考慮：Castleman病欲虚，多中心型（透明血管/漿細胞混合型）集灌。左側(cè)髂骨骨組織病灶病理形態(tài)與頸部深部淋巴結(jié)病理形態(tài)類似，符合淋巴結(jié)多中心型Castleman病累及左側(cè)髂骨組織复哆。
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2021-09-02 患者于2月前（07-09）淋巴結(jié)挖除后體溫平梯找，未再發(fā)熱唆阿，仍有左髂疼痛，09-02收入我院血液科锈锤，查WBC 7.55×10^9/L驯鳖；N 53%；hsCRP 12.5mg/L久免；ESR? 53mm/H浅辙；完善病理LANA-1免疫組化染色（HHV-8）陰性。結(jié)合患者病理表現(xiàn)妄壶，反復發(fā)熱摔握、左頸淋巴結(jié)腫大伴代謝高、左髂骨病灶病史丁寄，CRP>10mg/L氨淌，LANA-1陰性，考慮特發(fā)性多中心型Castleman病 （混合型）-非特指型（iMCD-NOS）伊磺，非重型盛正，iMCD-IPI 0分 診斷明確。與患者溝通病情屑埋、預后豪筝、治療選擇及經(jīng)濟因素后，予以TCP方案治療，具體用藥：沙利度胺100mg qn 維持2年续崖，環(huán)磷酰胺300mg/m2 qw 維持1年敲街，潑尼松1mg/kg biw 維持1年。
2021-11-25 體溫平严望，左髂疼痛緩解多艇，復查WBC 5.48 × 10^9/L ；N 53%像吻；hsCRP? 0.9mg/L峻黍；ESR 2mm/H；IgG 10.55g/L拨匆；ANA陰性姆涩；頸胸腹盆增強CT未見明顯增大淋巴結(jié)，繼續(xù)上述方案治療惭每。
2022-01-17 電話回訪：體溫平骨饿，稍有乏力，體重較前增加8kg洪鸭，繼續(xù)口服沙利度胺+環(huán)磷酰胺+潑尼松中……
體溫變化情況
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炎癥標志物變化情況
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五览爵、最后診斷與診斷依據(jù)最后診斷：特發(fā)性多中心型Castleman病 （混合型）診斷依據(jù)：患者青年男性，反復發(fā)熱伴左頸部淋巴結(jié)腫大1年余镇饮，近2月發(fā)熱頻繁伴左髂骨疼痛蜓竹，伴體重下降；CRP储藐、ESR明顯升高俱济，IgG升高；PET/CT見左頸部淋巴結(jié)钙勃、左髂骨病灶代謝增高蛛碌；左頸淋巴結(jié)完整活檢及左髂骨活檢病理一致，見小血管增生深入及漿細胞增多辖源，HHV-8檢測陰性蔚携；外院抗感染效果不佳，淋巴結(jié)挖除后未再發(fā)熱克饶，化療后左髂疼痛好轉(zhuǎn)酝蜒、炎癥標志物降至正常、體重增加矾湃，考慮特發(fā)性多中心型Castleman病 （混合型）-非特指型（iMCD-NOS）亡脑，非重型，iMCD-IPI 0分診斷明確。六霉咨、經(jīng)驗與體會
Castleman病(Castleman’s disease蛙紫，CD，也稱為血管濾泡性淋巴結(jié)增生)1954年由Castleman等正式報道途戒，屬原因未明的反應性淋巴細胞增生性疾病惊来，異質(zhì)性強，具有淋巴濾泡及毛細血管明顯增生共同組織病理學特征棺滞。淋巴結(jié)腫大常十分明顯裁蚁，甚至直徑可達10cm以上故又稱巨大淋巴結(jié)增生（giant lymphnode hyperplasia）。
根據(jù)具有典型組織病理學特征的腫大淋巴結(jié)區(qū)域數(shù)目CD可分為：單中心型CD(unicentric CD, UCD)继准、多中心型CD(multicentric, MCD)枉证；病理上分透明血管型、漿細胞型及混合型移必；其中MCD根據(jù)是否存在人類皰疹病毒8（human herpesvirus 8, HHV-8）感染又分為HHV-8相關MCD和HHV-8陰性/特發(fā)性MCD(idiopathic MCD, iMCD)室谚。對于所有CD病例，診斷時必須區(qū)分UCD崔泵、HHV-8相關MCD或iMCD秒赤，因為這3種亞型的臨床特征、治療和結(jié)局不同憎瘸。該患者累及左頸部入篮、左髂骨，HHV-8陰性幌甘，病理見小血管及漿細胞增生潮售，因此診斷為iMCD（混合型）。
CD罕見锅风，2018年被收錄入我國《第一批罕見病目錄》酥诽，臨床醫(yī)生普遍認識不足；MCD臨床表現(xiàn)多樣且無特異性皱埠，常累及多個系統(tǒng)肮帐，容易誤診漏診。對于反復發(fā)熱边器、體重下降训枢、多發(fā)淋巴結(jié)腫大尤其是≥3cm的巨大淋巴結(jié)腫大進行鑒別診斷時應考慮到該病可能。迄今為止饰抒，中山醫(yī)院收治了20余例CD患者肮砾，其中因發(fā)熱+淋巴結(jié)腫大待查收入感染病科的患者中有2例明確診斷為MCD。對于長期發(fā)熱袋坑、淋巴結(jié)腫大的患者仗处，除需排除TB眯勾、NTM、諾卡菌婆誓、馬爾尼菲籃狀菌等慢性病原體感染外吃环，還應將其他非感染性疾病納入鑒別診斷，避免抗生素的濫用及過度使用洋幻。
淋巴結(jié)病理檢查是CD診斷的金標準郁轻；診斷和分型非常依賴經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)生的火眼金睛，確診相當困難文留。該患者外院淋巴結(jié)及髂骨活檢病理均未考慮該病好唯，我院淋巴結(jié)活檢初步報告亦難以未明確診斷。幸而燥翅，左髂骨活檢病理經(jīng)我院病理科經(jīng)驗非常豐富的譚云山教授閱片后識別出該病的漿細胞增多的蛛絲馬跡骑篙，再次復習其淋巴結(jié)病理切片，見小血管深入森书，兩處病灶活檢病理形態(tài)一致靶端，歷經(jīng)一月余加做多項免疫組化及基因檢測徹底排除淋巴瘤、IgG4后凛膏，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)最終得以明確Castleman病的診斷杨名，患者挖除淋巴結(jié)+化療后發(fā)熱、髂骨疼痛緩解猖毫，體重增加台谍，CRP、ESR鄙麦、IgG快速降至正常典唇，療效好镊折，進一步證實了該診斷胯府。
該病雖認為是良性淋巴細胞增殖性疾病，但預后差異較大恨胚，UCD 的預后良好骂因，5 年生存率超過 90%，幾乎 不影響遠期生存赃泡。iMCD 預后較差寒波，文獻報道的 5 年生存率僅 51% ~77%。尤其是危險度分層為重型者升熊，預后很差俄烁。確定分型后，需根據(jù)分型及危險分層制定不同的治療方案级野。該患者切除淋巴結(jié)后未再發(fā)熱页屠，但仍左髂骨疼痛，炎癥標志物仍持續(xù)升高，與患者積極溝通加用TCP方案化療后髂骨疼痛緩解辰企、體重增加风纠，CRP、ESR牢贸、IgG降至正常竹观，病情明顯好轉(zhuǎn)。
感謝中山醫(yī)院病理科譚云山教授及血液科顧史洋老師對本案例的指導和幫助潜索！[1] 中國Castleman病診斷與治療專家共識[J].中華血液學雜志,2021,42(7):529-534
[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood 2017; 129:1646.
[3] Fajgenbaum DC, van Rhee F, Nabel CS. HHV-8-negative, idizhopathic multicentric Castleman disease: novel insights into biology, pathogenesis, and therapy. Blood 2014; 123:2924.
[4] Masaki Y, Kawabata H, Fujimoto S, et al. Epidemiological analysis of multicentric and unicentric Castleman disease and TAFRO syndrome in Japan. J Clin Exp Hematop 2019; 59:175.
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