Sci Adv |腫瘤微環(huán)境缺氧到血管生成關鍵蛋白提供新治療靶點
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約翰霍普金斯醫(yī)學院的研究人員發(fā)現了一組蛋白質是如何協同工作的虽画，從而構建血管供應線，為腫瘤提供氧氣和營養(yǎng)瞻鹏，使腫瘤得以生存和生長憾儒。在人類癌細胞和小鼠模型中進行的研究表明惠险，蛋白質對呜达、肽基精氨酸脫亞胺酶?4 (PADI4)?和缺氧誘導因子?1 (HIF-1)在低氧條件下增強了它們的活性唆貌，低氧條件通常見于快速生長的腫瘤滑潘，從而允許形成新的血管，為癌癥的生長提供營養(yǎng)锨咙。研究人員說语卤，他們的發(fā)現為開發(fā)干擾血管發(fā)育的抗癌療法提供了新的可能途徑。
“這一發(fā)現讓我們有機會找到針對這些途徑來治療癌癥和預防耐藥性的現有或新藥物的組合〈舛妫”研究負責人钮孵，約翰霍普金斯大學醫(yī)學院遺傳醫(yī)學、兒科學眼滤、腫瘤學巴席、醫(yī)學、放射腫瘤學和生物化學C. Michael Armstrong教授诅需、醫(yī)學博士Gregg Semenza表示漾唉。Semenza及其同事在《Science Advances》上的一篇題為“Histone citrullination by PADI4 is required for HIF-dependent transcriptional responses to hypoxia and tumor vascularization”的論文中報告了他們的研究。
作者解釋說堰塌，氧氣供應量減少（缺氧）是腫瘤微環(huán)境的一個特征赵刑。“對缺氧的快速反應對于維持細胞活力至關重要场刑，HIF系統(tǒng)隨時準備作出反應般此。在缺氧反應中，HIF激活數百個基因的轉錄牵现，這些基因在血管生成铐懊、代謝重編程、細胞外基質重塑施籍、侵襲和轉移居扒、癌癥干細胞特化和免疫逃避中起關鍵作用。HIF激活轉錄的分子機制是一個活躍的研究領域丑慎≌倮茫”
Semenza擔任約翰霍普金斯大學細胞工程研究所血管項目主任宦芦，并因發(fā)現HIF-1如何控制細胞適應低氧水平的能力而分享了2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。他的實驗室和其他人發(fā)現HIF-1在低氧條件下激活了5000多個基因。然而催跪，目前尚不清楚HIF-1是如何啟動這些基因刺激血管生長的。
在細胞內成畦，DNA帶負電取试，這使其能夠與稱為組蛋白的帶正電的蛋白質相互作用。不使用時悔常，DNA就像線軸一樣纏繞在組蛋白上影斑。Semenza說，具體而言机打，PADI4會引發(fā)一種反應矫户，導致組蛋白失去正電荷，從而使DNA松弛残邀〗粤桑“組蛋白翻譯后修飾減少其凈正電荷的一個不太為人所知的現象是精氨酸（Arg）殘基水解為瓜氨酸（Cit）柑蛇，這是由肽基精氨酸脫亞胺酶PADI2和PADI4催化的∏疲”該研究小組進一步指出耻台。
為了探索HIF-1和PADI4之間的合作關系，研究人員研究了實驗室培養(yǎng)的人類乳腺癌空另，包括三陰性乳腺癌（TNBC）和肝癌（肝細胞癌盆耽；HCC細胞）。研究小組首先干擾了細胞產生PADI4的能力痹换，然后將細胞暴露在低氧條件下24小時征字。通過分析這些細胞內的基因活性，研究人員發(fā)現HIF-1在缺氧反應中啟動的1300個基因中娇豫，87%在缺乏PADI4蛋白的細胞中沒有啟動匙姜。他們說，研究結果“表明冯痢，在乳腺癌和肝癌細胞系中氮昧，PAD14的表達是由缺氧以HIF依賴的方式誘導的，反過來浦楣，PAD14是激活HIF靶基因轉錄所必需的……RNA測序顯示袖肥，乳腺癌細胞中幾乎所有HIF靶基因都依賴于PADI4≌窭停”
然后椎组，研究人員將癌細胞注射到小鼠的乳腺組織中，并追蹤腫瘤的生長历恐。與PADI4水平正常的細胞形成的腫瘤相比寸癌，沒有PADI4的腫瘤體積小五倍，形成的血管也少五倍弱贼。這表明在生物體中蒸苇，PADI4的消除會削弱腫瘤的生長能力。研究人員說吮旅，在小鼠身上的發(fā)現使他們能夠將人類癌癥的研究聯系在一起溪烤，其中患者原發(fā)性腫瘤活檢中HIF-1活性較高與死亡率較高相關。
“在這項研究中庇勃，我們發(fā)現了一個以前未知的調控特征檬嘀，其中HIF依賴性PADI4基因轉錄和HIF依賴性PADI4募集到靶基因導致HIF對?HRE?（缺氧反應元件）、組蛋白瓜氨酸化责嚷、額外組蛋白修飾的占用增加和轉錄激活鸳兽。”該團隊總結道再层。他們指出贸铜，PAD14?在乳腺癌和肝癌中的高水平表達與其在正常人體組織中的表達形成鮮明對比，后者僅限于骨髓和脾臟聂受。他們寫道：“需要進一步的研究來確定在乳腺癌和肝癌中負責PADI4基因表達的致癌開關蒿秦。HIF-1α和PADI4表達與乳腺癌和肝癌血管化和患者死亡率相關。并且與TNBC或晚期HCC患者相對缺乏有效治療相關蛋济，目前的研究表明棍鳖，對HIF和/或PADI4活性的藥物抑制可能代表了這些患者的新治療策略⊥肼茫”
研究人員進一步指出渡处，由于HIF-1α和PAD14過表達都與其他癌癥的患者死亡率相關，因此有必要進行進一步的研究祟辟，以確定該通路是否在不同的腫瘤類型中發(fā)揮重要作用医瘫。Semenza總結道：“我們對癌癥的細胞生態(tài)系統(tǒng)了解得越多，我們控制癌癥的機會就越大旧困〈挤荩”
