糖尿病腎病 / Diabetic Kidney Disease
糖尿病和終末期腎餐郧啤（ESKD）之間存在著可怕的相關性：事實上暂氯，糖尿病是在全球范圍內導致終末期腎病的主要原因(1)篡帕。糖尿病腎残蹬摹（DKD）也發(fā)生在很大一部分糖尿病患者（40%）中留瞳，這增加了腎功能衰竭的可能性和人工血液過濾（透析）的需求胡陪，增加了胰島素管理的挑戰(zhàn)摸柄，并影響了糖尿病患者的生活質量和健康結局(1)颤练。
好消息是，終末期腎病和糖尿病腎病的一些新興療法大有潛力驱负。其中包括一類被稱為鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）的藥物嗦玖，它能夠防止腎臟重新吸收多余的糖分并幫助減輕腎臟損傷，從而降低血糖水平(2)跃脊。
盡管存在這些好處宇挫，但科學家們對于SGLT2i類藥物的作用機制仍知之甚少。此外匾乓，糖尿病腎病的細胞和分子驅動因素也是模糊的捞稿，表明目前急需確定疾病機制，并開發(fā)治療方案拼缝，更好地針對糖尿病腎病背后的生物學機制(1)娱局。
這種認知上的差距促使圣路易斯華盛頓大學的研究團隊與Janssen Research & Development（強生制藥公司旗下）合作，對不同治療方案下的小鼠糖尿病腎病模型開展了百萬級單細胞的圖譜研究(1)咧七。這項發(fā)表在《Cell Metabolism》上的研究代表了迄今為止最大的小鼠腎臟單細胞圖譜衰齐。小鼠被分為七個治療組，分別代表無病對照組继阻、未治療小鼠耻涛、三種糖尿病和腎臟疾病藥物的單一治療組或聯(lián)合治療組：賴諾普利（ACEi）、羅格列酮（Rosi）和JNJ-39933673（SGLT2i抑制劑）（具體來說瘟檩，他們測試了ACEi+Rosi和ACEi+SGLT2i聯(lián)合治療）抹缕。
組織學數(shù)據立即顯示出，聯(lián)合治療是挽救腎臟病理變化的最有效方法墨辛。為了更深入地研究治療如何影響腎臟內的特定細胞類型卓研，研究團隊采用單細胞核RNA測序（snRNA-seq）來分析治療后兩天和兩周收集的腎臟組織。他們總共分析了946,660個單細胞，這些細胞可進一步分為18種主要的腎細胞類型奏赘，重要的是寥闪，他們能夠分辨稀有的細胞類型，如致密斑細胞(1)磨淌。
01 細胞類型特異性的見解揭示了疾病機制和治療應答
考慮到腎細胞的顯著異質性疲憋，研究團隊首先研究了糖尿病病理學對特定腎細胞類型有何獨特影響。他們對患病小鼠和對照小鼠的細胞開展了差異基因表達分析梁只，揭示了在疾病進展過程中差異表達基因數(shù)量最多的細胞類型：主細胞（PC）缚柳、粗升肢細胞（TAL）、壁上皮細胞（PEC）敛纲、近端小管細胞（PT）和內皮細胞（EC）喂击。
他們的分析還鑒定出一些上調的基因，可作為糖尿病腎病的疾病標志物淤翔。在將全基因組關聯(lián)研究鑒定出的疾病特征映射回細胞特異性的基因表達后翰绊，他們意外發(fā)現(xiàn)PC和EC與估算的腎小球濾過率（eGFR）之間存在強烈關聯(lián)，eGFR這個指標反映了腎臟清除多余液體和血液中廢物的能力如何旁壮。這可能表明PC在糖尿病病理學中有著更顯著的作用监嗜，而以前從未發(fā)現(xiàn)。
研究團隊試圖將這種細胞特異性的見解再推進一步抡谐，并了解特定的腎細胞群體對糖尿病腎病的治療方案有何反應——這也許能揭示一些線索裁奇，反映哪些藥物組合最能預防疾病進展。
他們的結果再次反映了一種高度異質性和細胞特異性的轉錄反應：每種不同的治療方案糾正的基因和通路都與其他完全不同麦撵，且各種方案之間幾乎沒有共享的基因刽肠。
他們還發(fā)現(xiàn)了一群表達損傷標志物（包括Havcr1）的近端小管細胞，這些細胞優(yōu)化了尿液生成過程中某些腎小球濾液的重吸收和分泌免胃。聯(lián)合藥物治療可有效降低糖尿病腎病中損傷標志物Havcr1的表達及這些受損細胞的總體比例音五，而單一治療則無法做到。這一重大的發(fā)現(xiàn)在小鼠身上得到了驗證羔沙，并對人類疾病的表現(xiàn)和治療也有影響躺涝，因為該團隊能夠從他們的單細胞數(shù)據中獲得細胞類型特異性的分子特征，并確認這種受損的PT細胞狀態(tài)也存在于人類糖尿病腎病的大量細胞RNA-seq數(shù)據集中(1)扼雏。
02 為糖尿病腎病患者尋找更多選擇
盡管近年來新興的糖尿病腎病療法已顯示出巨大的前景坚嗜，將終末期腎病的風險降低了三分之一，但其余三分之二的“有風險”的試驗對象诗充，無論是使用ACEi還是SGLT2i藥物苍蔬，都繼續(xù)進展為終末期腎病(1)。這項研究帶來了疾病機制和治療應答方面的細胞特異性的詳細見解蝴蜓，證明了聯(lián)合療法的合理性——這可以支持未來新型療法的開發(fā)碟绑，以填補目前治療方案的空白。
這只是正在開展或即將開展的眾多研究中的一項。其他科學家也在擴大他們的成果蜈敢，以便更詳細地了解糖尿病腎病以及與疾病相關的細胞狀態(tài)，其中包括賓夕法尼亞大學的一個研究團隊汽抚，他們發(fā)布了一篇預印本文章（點擊閱讀原文可查看該文章）抓狭，重點介紹了人類糖尿病腎臟組織的單細胞RNA-seq、ATAC-seq和Visium空間數(shù)據造烁。
參考文獻：
1. Wu H, et al. Mapping the single-cell transcriptomic response of murine diabetic kidney disease to therapies. Cell Metab 34: 1064–1078.e6 (2022). doi: 10.1016/j.cmet.2022.05.010
2. https://www.kidney.org/atoz/content/sglt2-inhibitors
