Nature Review丨膠質(zhì)細(xì)胞及髓性細(xì)胞在腦腫瘤微環(huán)境中的異質(zhì)性

原創(chuàng)?珍奇?圖靈基因?今天

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撰文：珍奇

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近年來，技術(shù)進步使得人們能夠以單細(xì)胞分辨率對單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞（MDM）低飒、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞進行深入的多組學(xué)研究志秃，并揭示發(fā)育、健康驴娃、神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)炎癥疾病中的多個細(xì)胞亞群和激活狀態(tài)。本綜述探討了膠質(zhì)瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤腫瘤微環(huán)境（TME）中小膠質(zhì)細(xì)胞MDM和星形膠質(zhì)細(xì)胞的多樣性唱星。更好地了解?TME?內(nèi)的細(xì)胞異質(zhì)性可以為腦惡性腫瘤的發(fā)病機制提供新的見解愧旦，并指導(dǎo)有效免疫治療方法的開發(fā)铛只。

在過去十年中，腦部腫瘤患者的治療預(yù)后效果并不理想糠溜。鑒于腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞淳玩、神經(jīng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞群的特性，腦部腫瘤與其他惡性腫瘤不同非竿，腦腫瘤微環(huán)境（TME）具有高度免疫抑制作用蜕着。新的技術(shù)方法已開始揭示TME中不同膠質(zhì)細(xì)胞和骨髓細(xì)胞群的免疫抑制和腫瘤促進特性，確定新的治療機會。2021年9月28日承匣，《Nature Review?Cancer》雜志上發(fā)表了一篇名為“Glial and myeloid heterogeneity in the brain tumour microenvironment”的綜述蓖乘，文中討論了微膠質(zhì)、單細(xì)胞衍生巨噬細(xì)胞和腦轉(zhuǎn)移和膠質(zhì)瘤中的星形細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能韧骗，突出它們與疾病相關(guān)的異質(zhì)性嘉抒，并借鑒了有關(guān)這些惡性腫瘤和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究，并考慮了通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)TME的潛在治療方法袍暴。

惡性腦腫瘤構(gòu)成了一個多樣化的群體些侍，可以粗略地分為起源于大腦的原發(fā)性腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤?(BrMs)。大多數(shù)患者的預(yù)后很差政模，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤?(GBM)?或大多數(shù)類型的BrM患者的中位生存期不到?2?年岗宣。在過去十年中，調(diào)節(jié)?T?細(xì)胞反應(yīng)的免疫檢查點阻斷療法提高了黑色素瘤和肺癌患者的生存率淋样，但目前對腦腫瘤微環(huán)境?(TME)中有助于免疫抑制的其他細(xì)胞群知之甚少耗式。大腦?TME?中這些其他細(xì)胞群的調(diào)節(jié)可以提高免疫療法對腦惡性腫瘤的療效。

大腦?TME?在從疾病早期到晚期的演變及其結(jié)構(gòu)方面具有高度異質(zhì)性趁猴，在不同腫瘤類型刊咳、具有相同診斷、非腫瘤細(xì)胞類型和細(xì)胞狀態(tài)的個體之間以及個體腫瘤細(xì)胞克隆之間檢測到差異躲叼。成纖維細(xì)胞芦缰、周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞枫慷、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和白細(xì)胞彼此相互作用让蕾，并與腫瘤細(xì)胞相互作用，使腦腫瘤持續(xù)生長或听。樹突狀細(xì)胞探孝、中性粒細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞誉裆、巨噬細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞與?TME?的調(diào)節(jié)有關(guān)顿颅，從而影響了腦癌T細(xì)胞的反應(yīng)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞?(TAM)?由單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞?(MDM)?和小膠質(zhì)細(xì)胞組成足丢，可占大腦?TME細(xì)胞的?50%粱腻。雖然?TAM?在原發(fā)性腦腫瘤中似乎比?BrMs更豐富，但動物模型中的各種?TAM?靶向方法導(dǎo)致原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤消退斩跌。此外绍些，星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)?(CNS)?中最豐富的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，雖然它們與小膠質(zhì)細(xì)胞一起作為神經(jīng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵協(xié)調(diào)者出現(xiàn)耀鸦，但它們的異質(zhì)性在腦惡性腫瘤中很大程度上沒有得到充分研究柬批。

TAM?的普遍性和可塑性使它們成為調(diào)節(jié)大腦中腫瘤特異性免疫的有吸引力的治療靶點啸澡。然而，對?TAM?異質(zhì)性及其對腦腫瘤病理學(xué)的影響的正確研究應(yīng)基于小膠質(zhì)細(xì)胞和MDM?的分化——具有不同來源和功能的細(xì)胞亞群氮帐，通常在?TME?研究中混合在一起嗅虏。

小膠質(zhì)細(xì)胞來自卵黃囊造血祖細(xì)胞，其通過依賴集落刺激因子1?受體?(CSF1R)?信號傳導(dǎo)的機制在原位自我更新上沐。事實上皮服，與來自十個物種的小膠質(zhì)細(xì)胞的比較發(fā)現(xiàn)，人類的小膠質(zhì)細(xì)胞多樣性高于所有其他分析物種奄容。這種較高的小膠質(zhì)細(xì)胞多樣性歸因于進化生物學(xué)的復(fù)雜性而不是微生物暴露冰更，原因有兩個：（1）所有個體人類樣本共享大多數(shù)小膠質(zhì)細(xì)胞亞型的轉(zhuǎn)錄特征；（2）野生小鼠和飼養(yǎng)小鼠之間的小膠質(zhì)細(xì)胞多樣性是相同的昂勒。然而蜀细，大多數(shù)這些小膠質(zhì)細(xì)胞亞群在健康和疾病中的作用仍然未知。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病與免疫細(xì)胞募集戈盈、細(xì)胞碎片去除和細(xì)胞因子產(chǎn)生相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活狀態(tài)的變化有關(guān)奠衔，但通常與抗原呈遞無關(guān)。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的背景下塘娶，至少在小鼠中發(fā)現(xiàn)了兩個小膠質(zhì)細(xì)胞亞群：(1)?與由?TREM2?受體-載脂蛋白?E (APOE)?信號驅(qū)動的神經(jīng)變性相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞归斤，并描述了被認(rèn)為使疾病持續(xù)存在的基因表達的增加（Apoe，Axl刁岸、Clec7a脏里、Csf1?和?Ccl2)；?(2)?穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞虹曙，其特征是吞噬作用和脂質(zhì)代謝途徑的上調(diào)迫横，被認(rèn)為通過清除病原細(xì)胞碎片來改善疾病。這些小膠質(zhì)細(xì)胞亞群在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制中的作用仍在研究中酝碳，負(fù)責(zé)誘導(dǎo)疾病相關(guān)轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳變化的位置特異性線索仍在研究中矾踱。

單細(xì)胞研究在揭示腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）轉(zhuǎn)錄多樣性方面取得了長足進展，為分析TAM子群在BRM和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤中的功能作用鋪平了道路疏哗。有趣的是呛讲，大規(guī)模細(xì)胞學(xué)研究檢測到微膠質(zhì)核心基因蛋白質(zhì)產(chǎn)物的中度表達，表明轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制在TME22中微膠質(zhì)反應(yīng)的控制中起著重要作用返奉”锤椋總的來說，這些發(fā)現(xiàn)確定了與GBM22相關(guān)的新型微膠質(zhì)子集：研究其功能和調(diào)控機制可以指導(dǎo)治療調(diào)節(jié)的新方法芽偏。

在非小細(xì)胞肺癌BrM的小鼠模型中雷逆，BRM相關(guān)微膠質(zhì)的多樣性低于MDM，然而scRNA-seq確定了四個具有受監(jiān)管的親炎癥基因的集群哮针，包括Il1b（編碼IL-1+），Ifnb1（編碼-ING IFN+1），Il12（編碼IL-12）和Tnf（編碼TNF）十厢，以及低受管制的靜態(tài)基因等太。此外，放射治療在微膠質(zhì)47中放大了發(fā)炎反應(yīng)和壓力相關(guān)方案蛮放。雖然在建立轉(zhuǎn)移和對輻射的反應(yīng)過程中發(fā)現(xiàn)了不同的基因特征缩抡，但這項研究沒有調(diào)查這些轉(zhuǎn)錄方案在功能實驗中的作用。

在健康的人體內(nèi)包颁，單核細(xì)胞不會滲入腦實質(zhì)瞻想，但在癌癥等炎癥條件下，單核細(xì)胞通過CCR2配體?CCL2和?CXCL12?介導(dǎo)的機制被募集到?CNS娩嚼，血腦屏障的損傷加快了這一過程蘑险。在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，MDM?占絕對腫瘤質(zhì)量的三分之一以上岳悟，并且它們的豐度與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分級相關(guān)佃迄。因此，一些最早的?TAM?靶向在腦癌中進行臨床測試的藥物是趨化因子受體阻滯劑贵少，例如馬拉韋羅和普樂沙福呵俏。最近，高IL-33表達與腫瘤相關(guān)?MDM浸潤增加有關(guān)滔灶，這可能是控制小膠質(zhì)細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生的結(jié)果普碎。應(yīng)進一步研究這些途徑在控制腦?TME?中小膠質(zhì)細(xì)胞和?MDM?中的作用。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞录平，在健康和疾病方面具有顯著的功能多樣性麻车。在體內(nèi)平衡期間，星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)突觸發(fā)生和神經(jīng)傳遞萄涯，為神經(jīng)元提供必要的代謝支持绪氛，并調(diào)節(jié)血流和血腦屏障，這些穩(wěn)態(tài)功能在疾病中被破壞涝影。此外枣察，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌多種免疫調(diào)節(jié)分子，如細(xì)胞因子燃逻、趨化因子和代謝物序目，在炎癥和神經(jīng)變性中具有重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞與其他細(xì)胞類型中的小膠質(zhì)細(xì)胞伯襟、單核細(xì)胞和?T?細(xì)胞交流猿涨，在感染、神經(jīng)變性和自身免疫中發(fā)揮重要作用姆怪。此外叛赚，據(jù)報道澡绩，除了人類體外系統(tǒng)外，星形膠質(zhì)細(xì)胞還能抑制和促進小鼠腦腫瘤的生長俺附，但對星形膠質(zhì)細(xì)胞亞群及其在TME?和腦腫瘤定向免疫中的潛在作用知之甚少肥卡。

在許多臨床試驗中，已經(jīng)嘗試以TAM和星形細(xì)胞為治療膠質(zhì)瘤和BrM的治療靶點事镣。到目前為止步鉴，這些試驗已經(jīng)顯示出適度的反應(yīng)，可能需要多目標(biāo)方法來改變TME的神經(jīng)刺激環(huán)境璃哟。

大腦TME包括腫瘤細(xì)胞氛琢、星形膠質(zhì)細(xì)胞、TAM和其他免疫細(xì)胞的異質(zhì)種群随闪，有時在腫瘤啟動阳似、進展和對治療的反應(yīng)中起相反的作用。因此蕴掏，他們認(rèn)為對腦惡性腫瘤TME的研究應(yīng)該在單細(xì)胞水平而不是零散的組織水平上障般。確定哪些TAM或腫瘤相關(guān)星形細(xì)胞的亞群對腦惡性腫瘤具有功能重要性，仍然具有挑戰(zhàn)性盛杰，因為這些研究需要通過數(shù)十個基因挽荡、蛋白質(zhì)或代謝變化來定義候選細(xì)胞子集進行機械研究。此外即供，星細(xì)胞定拟、微膠質(zhì)、MDM和大腦TME中其他細(xì)胞之間的交叉對話在腫瘤特異性免疫力的共性中起著核心作用逗嫡。TAM-星細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞相互作用的研究將對我們理解腦惡性腫瘤的發(fā)病機制以及開發(fā)新的治療方法產(chǎn)生重要影響青自。

教授介紹：

FranciscoJ. Quintana，阿根廷裔免疫學(xué)家和神經(jīng)科學(xué)家驱证，哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授延窜。他的實驗室研究免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用。他最著名的研究成果是通過星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)炎癥抹锄，以及研究芳烴受體在通過污染物逆瑞，微生物菌群和新陳代謝調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的作用。

參考文獻：

Andersen, B.M., Faust Akl, C., Wheeler, M.A. et al.Glial and myeloid heterogeneity in the brain tumour microenvironment. Nat Rev Cancer (2021).https://doi.org/10.1038/s41568-021-00397-3