細胞死亡的形式，太復雜了
細胞死亡后對細胞群的影響端辱？炎癥角度醋火？免疫角度？死亡形式角度潜圃？
細胞增殖是細胞和生長動力學的基礎(chǔ)
提綱 1.細胞碎片 2.SMOCs 超分子組織中心 3.細胞凋亡與能量 4.細胞死亡與增殖
1.細胞碎片
Révész效應（Révész缸棵，1956）細胞毒性治療后癌細胞死亡可能具有不良致瘤特性。腫瘤細胞碎片的這種促癌作用被發(fā)現(xiàn)是巨噬細胞依賴性的
炎癥脂質(zhì)谭期，前列腺素E2（PGE2）堵第，作為細胞毒性治療后化療耐藥和腫瘤再生的關(guān)鍵介質(zhì)（Huang，2011;Kurtova隧出，2015 年）踏志。PGE2生產(chǎn)和釋放與細胞死亡過程有關(guān)（Huang，2011;Kurtova胀瞪，2015;Hangai针余，2016）以及惡性腫瘤生長的不同方面（Wang和Dubois，2010）凄诞。此外圆雁，腫瘤部位的PGE2水平降低被證明可以增強自然或治療誘導的抗腫瘤免疫（Zelenay，2015;Hou帆谍，2016）伪朽。
事實上，細胞死亡是發(fā)育和穩(wěn)態(tài)生物學的一個重要方面汛蝙，相當于每天大約百分之一（約3300億個）的細胞周轉(zhuǎn)[Sender R, Plos Biol.2016; Nat7]烈涮。大部分每日周轉(zhuǎn)來自與非自身分子直接接觸或處于高應激環(huán)境中的細胞，如免疫細胞患雇、腸道上皮細胞和紅細胞[7]跃脊。細胞如何死亡是維持組織功能和體內(nèi)平衡的關(guān)鍵方面。事實上苛吱，細胞死亡是發(fā)育和穩(wěn)態(tài)生物學的一個重要方面，相當于每天大約百分之一（約3300億個）的細胞周轉(zhuǎn)[Sender R, Plos Biol.2016; Nat Med. 2021]器瘪。大部分每日周轉(zhuǎn)來自與非自身分子直接接觸或處于高應激環(huán)境中的細胞翠储，如免疫細胞绘雁、腸道上皮細胞和紅細胞[Sender R, Nat Med. 2021]。細胞如何死亡是維持組織功能和體內(nèi)平衡的關(guān)鍵方面援所。LV Loftus. Int J Mol Sci. 2022.
2.SMOCs
2014年創(chuàng)造了超分子組織中心（Supramolecular Organizing Centers, SMOCs）,以結(jié)構(gòu)和動力學研究為重點庐舟，描述了 SMOC 的操作優(yōu)勢如何來自增加原本較弱的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的局部濃度。SMOC還可作為整合上游刺激和直接下游信號通路的公共樞紐.最初住拭，先天免疫中描述了5種SMOC挪略，其中3種，即炎癥小體（焦亡）滔岳、FAS、DISC和PIDDosome（細胞凋亡）.高階復合物協(xié)調(diào)了所描述的許多死亡途徑，例如凋亡體登渣、核糖體嘉抓、壞死體、MPTP 復合體和網(wǎng)狀體.死亡通路研究在必要時側(cè)重于復合物的形成刘离，但很少關(guān)注信號轉(zhuǎn)導樞紐的生化動力學和亞細胞定位室叉。Kagan J. Nat Rev Immunol.2014
3.細胞凋亡的能量因素
細胞凋亡的許多化學反應（大分子分解代謝、半胱天冬酶活化）和下游結(jié)構(gòu)變化（染色質(zhì)凝聚硫惕、凋亡體形成）都需要ATP茧痕，這意味著細胞凋亡是一個能量依賴性過程[Leist M, J Exp Med. 1997; Ferrari D, J Exp Med. 1998; Eguchi Y, Cancer Res. 1999]。一些研究小組假設細胞ATP水平是細胞死亡的額外決定因素恼除，其中細胞凋亡或壞死分別由ATP水平是否足夠或不足決定[Leist M, J Exp Med. 1997; Eguchi Y, Cancer Res. 1999; Richter C. FEBS Lett. 1997]凿渊。ATP水平在細胞凋亡的早期階段升高，并可能隨著細胞凋亡進展而降低缚柳，至少部分原因是ATP質(zhì)膜通道的半胱天冬酶裂解[Zamaraeva MV, Cell Death Differ. 2005; Imamura H, eLife.2020]埃脏。總之秋忙，這項工作提出了一個有趣的概念彩掐，即細胞間的能量水平會影響細胞凋亡能力，并且胞質(zhì)ATP的調(diào)節(jié)是細胞凋亡程序的一部分灰追。如果ATP水平阻礙細胞凋亡事件堵幽，則可以發(fā)生壞死程序（再次表明壞死，調(diào)節(jié)或被動弹澎，可以作為細胞凋亡的備份）朴下。
Luke V Loftus. Int J Mol Sci.2022.
4.細胞死亡與增殖
推測“增生有時可能是由于細胞凋亡減少而不是有絲分裂增加”[Kerr JFR. Br J Ca.1972]。有絲分裂和細胞凋亡具有共同的形態(tài)學特征苦蒿，如變圓殴胧、細胞核和細胞大小凝聚以及脫離，這進一步支持了整合通路[King KL, J Cell Biol.1995]。現(xiàn)在眾所周知团滥，在任何細胞周期檢查點竿屹，因進展失敗而導致的細胞死亡優(yōu)先通過細胞凋亡進行，并且與細胞的調(diào)節(jié)去除相對應灸姊，這是一種核心生物學機制
存活的癌細胞不僅需要生理水平的凋亡抑制拱燃，還必須減輕由過度增殖性疾病進展引起的細胞凋亡觸發(fā)因素（例如，缺乏營養(yǎng)力惯、基因組完整性受損碗誉、氧化應激升高）。通過細胞死亡的視角觀察癌癥父晶，突出了細胞凋亡與細胞周期之間潛在的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)關(guān)系哮缺，并且增殖主要通過細胞凋亡來平衡。了解這種關(guān)系為癌癥治療提供了新的思路诱建。治療癌癥的最初也是最突出的策略是消除增殖細胞的化學療法蝴蜓。這種方法偏向于消除快速增殖的細胞，這體現(xiàn)在顯著的抗癌活性和對高周轉(zhuǎn)組織損傷的不利影響上俺猿。但是茎匠，這種策略存在兩個根本缺點。首先押袍，通過干擾增殖诵冒，即細胞周期，抗增殖劑依賴于誘導細胞周期停滯谊惭，細胞周期停滯進展為細胞凋亡汽馋，或者如果細胞凋亡受到充分抑制，則可能導致自噬依賴性細胞死亡圈盔。這兩種死亡途徑對微環(huán)境和宿主免疫幾乎沒有影響豹芯。細胞滲透劑或提高腫瘤滲透性等藥物開發(fā)策略試圖規(guī)避這些問題，但事實仍然是驱敲，誘導細胞凋亡需要在每個癌細胞中具有致命的藥物活性铁蹈。此外，越來越多的數(shù)據(jù)表明众眨，細胞亞群中的細胞凋亡實際上可能通過旁分泌生長因子的加工和釋放握牧、局部免疫細胞的調(diào)節(jié)和細胞外囊泡釋放（傷口愈合的進化保守機制）來支持增殖[152,153,154]。其次娩梨，細胞周期和細胞凋亡之間的明顯聯(lián)系沿腰，以及癌癥對兩者的商標控制，為調(diào)節(jié)任何一個程序的逃避策略奠定了基礎(chǔ)狈定。不言而喻颂龙，試圖操縱二元組的一個元素（增殖）為通過另一個組件（細胞凋亡）逃避留下了一條途徑。同樣，藥物開發(fā)工作試圖通過靶向抗細胞凋亡蛋白和聯(lián)合療法等策略來解決這個問題厘托。直觀地說友雳，需要同時存在足夠水平的兩種藥物才能實現(xiàn)細胞殺傷稿湿。此外铅匹，癌細胞可以采用非增殖過渡態(tài)來有效地完全離開這種范式[3,155]。
參與免疫原性死亡計劃以規(guī)避治療耐藥性饺藤。（a）許多癌癥療法旨在引起細胞凋亡包斑，這是一種癌癥天生能夠抵抗的生理死亡程序。在某些情況下涕俗，免疫原性細胞死亡 （ICD） 可能在細胞凋亡過程中發(fā)生并促進抗腫瘤免疫罗丰，但這種現(xiàn)象知之甚少。常規(guī)化療后再姑，難治性癌癥是不可避免的萌抵，并最終播下復發(fā)部位的種子。（b） 免疫原性死亡途徑與細胞周期無關(guān)元镀，并且在細胞類型中具有選擇性活性绍填。因此，癌癥在進化上沒有能力逃避這些死亡途徑栖疑，并且可能對它們的誘導抵抗力較弱讨永。此外，引發(fā)免疫原性死亡程序的療法將有效地許可宿主免疫以進行輔助抗腫瘤活性遇革。
小結(jié)
細胞死亡形式多變卿闹，且與免疫共同決定了走向，了解化療的核心內(nèi)容有助于找到解決耐藥的思路萝快。
