腫瘤是目前除心血管疾病外危害人類健康的“頭號殺手”鼻疮，全球范圍內(nèi)每年約有千萬人死于癌癥，隨著人類生存環(huán)境的逐漸變化琳轿，現(xiàn)代人可謂“談癌色變”判沟，但是否古代人就不會得癌癥呢？我們曾在遙遠的170萬年前的化石中發(fā)現(xiàn)過骨肉瘤樣本崭篡，在公元前1600年左右的古埃及歷史中找到了關于類似乳腺癌的記載挪哄。在公元前400年左右，我們發(fā)現(xiàn)西方醫(yī)學奠基人希波克拉底就已經(jīng)用 carcinos 來形容腫瘤琉闪。
從傳統(tǒng)醫(yī)療到現(xiàn)代技術中燥，人類與腫瘤的斗爭史延續(xù)了數(shù)千年。幾個重要技術的出現(xiàn)塘偎，成為了腫瘤治療的里程碑疗涉。
1、手術
——開啟腫瘤治療的大門
19世紀末吟秩，約翰霍普金斯醫(yī)院 Halsted 提出了腫瘤根治術的概念咱扣，并完成了首例乳腺癌根治術，他相信涵防，只要徹底清除腫瘤組織和腫瘤周邊組織就能挽救患者闹伪，使癌癥痊愈。此后一段時間壮池，腫瘤根治術被當時的醫(yī)師過度放大偏瓤，并發(fā)展了超根治術，結果導致創(chuàng)傷大椰憋，并發(fā)癥多厅克，且并不能改善治療效果。直到20世紀80年代開始橙依，對惡性腫瘤的治療逐步轉向微創(chuàng)結合其他治療手段以實現(xiàn)保全功能的根治術证舟。腫瘤外科手術的出現(xiàn)為腫瘤治療開啟了大門。
2窗骑、放化療
——腫瘤治療的第一次革命
19世紀末女责，X 射線和放射性元素的發(fā)現(xiàn)，為腫瘤放化療提供了基礎创译，放療的原理很簡單抵知，高能射線使細胞 DNA 電離損傷，細胞無法分裂，腫瘤細胞消亡刷喜。放療的主要優(yōu)勢是治療保守残制，能夠殺滅腫瘤，但不會致殘或者導致身體外觀的改變吱肌。同時能夠對無法手術的部位進行無死角的治療。由于放射線對正常細胞的危害仰禽，放療技術發(fā)展的主要路徑就是提升治療的比率氮墨，即腫瘤部位接受最佳劑量，正常組織器官不接受或只接受最低劑量吐葵。從二維傳統(tǒng)放療到三維適形放療规揪，從調強放療到影像引導放療。放療技術逐漸向精準放療發(fā)展温峭。
現(xiàn)代化療起源于二戰(zhàn)時期一個偶然的發(fā)現(xiàn)猛铅，德軍空襲導致芥子氣外泄，造成大量軍民死亡凤藏，后來在尸檢中發(fā)現(xiàn)奸忽，暴露于氮芥的人，其淋巴組織和骨髓生長都受到抑制揖庄。在此基礎上栗菜，科學家們發(fā)現(xiàn)氮芥能有效抑制淋巴瘤生長。從此開啟了化學藥物腫瘤治療的時代蹄梢。從上世紀50年代的甲氨蝶呤疙筹，5氟尿嘧啶，6羥基嘌呤到60年代的長春花堿禁炒、順鉑等以及后續(xù)從植物中發(fā)現(xiàn)的紫杉醇而咆、喜樹堿等。大部分原理都為抑制 DNA 的合成幕袱，影響細胞的增殖分裂暴备。因化學藥物會伴隨血液循環(huán)遍及全身大部分器官和組織。所以化療作為一種全身治療手段们豌，對已經(jīng)發(fā)生轉移的中晚期腫瘤也有較好的效果馍驯。但是對正常細胞的無差別殺傷，所造成較強副作用也是化療的弊端所在玛痊。為了盡可能的適應每個患者的不同情況汰瘫，有效抑制消滅腫瘤，最大程度減少化療產(chǎn)生的副作用擂煞』烀郑化療已發(fā)展為多種類別：根治性化療、姑息性化療、術后輔助化療蝗拿、術前化療（新輔助化療）和腔內(nèi)化療等晾捏。
3、靶向藥
——腫瘤治療的第二次革命
早在1890年哀托，就有癌癥是一種遺傳性疾病的猜想惦辛，直到1953年 Watson 和 Crick 提出的 DNA 雙螺旋結構開啟現(xiàn)代分子生物學的大門，隨后中心法則的建立仓手，sanger 測序的出現(xiàn)胖齐，第一個人類癌基因?RAS?被發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關的基礎研究突飛猛進嗽冒。
靶向治療呀伙，是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子添坊，也可以是一個基因片段）剿另，來設計相應的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞卖陵，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”拍霜。
1997年，利妥昔單抗（抗 CD20 單克隆抗體）是獲準治療腫瘤的第一個單克隆抗體靶向藥物。在電影《我不是藥神》中聞名的慢性髓性白血病靶向藥格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼）是獲準治療腫瘤的第一個小分子靶向藥物。經(jīng)過20多年的發(fā)展，越來越多的腫瘤治療靶點被發(fā)現(xiàn)岔擂，如治療肺癌針對 EGFR 靶點的阿法替尼、吉非替尼浪耘、厄洛替尼乱灵，針對 BRAF 靶點的達帕菲尼、針對 ALK 靶點的色瑞替尼七冲、針對 VEGF 靶點的貝伐珠單抗痛倚，治療乳腺癌針對 CDK4/CDK6 靶點的帕博西尼，治療肝癌的索拉菲尼等等澜躺，目前已被批準上市的腫瘤靶向藥數(shù)量已有近百種蝉稳。隨著高通量測序技術的普及，以及對腫瘤相關基因組數(shù)據(jù)庫的深入應用掘鄙，未來將會有更多的有效腫瘤治療新靶點被挖掘出來耘戚。
4、免疫治療
——腫瘤治療的第三次革命
20世紀初操漠，德國科學家 Paul Ehrlich 提出了免疫監(jiān)視學說收津，認為免疫系統(tǒng)可以遏制腫瘤的發(fā)生，免疫系統(tǒng)異常是腫瘤發(fā)生的重要原因之一，50年后撞秋，澳大利亞免疫學家 Macfarlane Burnet 和美國生物學家 Lewis Thomas 對這一理論做出了更深刻的闡述长捧，該理論認為免疫系統(tǒng)具有完備的監(jiān)視功能，能區(qū)分“自己”和“非己”吻贿，腫瘤中存在腫瘤抗原串结，能夠被淋巴細胞視為“非己”而清除，這為腫瘤免疫治療奠定了理論基礎舅列。
2002年 RobertD Schreiber 等首次提出了腫瘤免疫編輯（Tumor Immunoediting）學說肌割，系統(tǒng)闡述了癌癥和免疫系統(tǒng)之間的三階段關系。即“清除剧蹂、均衡声功、逃逸”三個階段烦却。通俗來講就是腫瘤細胞與免疫細胞的拉鋸過程宠叼，首先機體免疫通過多種途徑殺傷腫瘤細胞，當某些腫瘤細胞不能被徹底殺死其爵，將進入一個長期的拉鋸戰(zhàn)冒冬，腫瘤細胞在免疫系統(tǒng)的監(jiān)視下長期存在，但并不致害摩渺。而經(jīng)過長期的對峙简烤，腫瘤細胞將發(fā)生生物學特性的“重塑”，免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷逐漸減弱摇幻，腫瘤細胞通過改變膜分子或免疫抑制分子横侦，營造免疫抑制微環(huán)境，從而使免疫細胞失能绰姻。
免疫逃逸的方式并不單一枉侧，主要通過以下幾個途徑
1、腫瘤細胞表達 PD-L1 或 CTLA-4 等免疫抑制分子使 T 細胞喪失殺傷能力狂芋。
2榨馁、腫瘤釋放腫瘤抗原分子，與抗體形成復合物帜矾，通過抗體的 Fc 段與 NK 細胞或者巨噬細胞的 Fc 受體結合翼虫，從而封閉 ADCC 效應（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用）屡萤。
3珍剑、腫瘤細胞可以自分泌或旁分泌免疫抑制性細胞因子。
4死陆、腫瘤局部微環(huán)境中包含多種抑制性細胞亞群次慢，如：調節(jié)性T細胞(Treg)、免疫細胞的臥底——腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、調節(jié)性樹突狀細胞（DCreg）等迫像。
5劈愚、腫瘤細胞低表達 MHC 分子，抗原呈遞功能減弱闻妓。
目前主要的腫瘤免疫療法也是基于此思路菌羽，激活機體免疫系統(tǒng)，提高腫瘤細胞的免疫原性由缆，抑制腫瘤細胞的免疫逃逸注祖，目前應用最廣泛的就包括單克隆抗體免疫檢查點抑制劑治療，如 PD-1 抑制藥物納武利尤單抗（O 藥）均唉，帕博利珠單抗（K藥）是晨，CTLA-4 抑制藥物伊匹單抗。過繼性細胞療法在近幾年逐漸走進人們的視野舔箭，最具代表性的當屬 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T Cell罩缴，嵌合抗原受體 T 細胞）療法，該技術通過基因修飾技術层扶，將帶有特異性抗原識別結構域及 T 細胞激活信號的遺傳物質轉入 T 細胞箫章，使 T 細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合而被激活，可以簡單理解成人為的給正常 T 細胞加入（嵌合）特定抗原的受體镜会，以使 T 細胞行使特異的殺傷功能檬寂。當這個抗原為癌細胞表面的抗原時，T 細胞就可以特異的和癌癥細胞結合戳表，從而通過細胞殺傷作用來對癌細胞進行殺傷桶至。激活后通過釋放穿孔素、顆粒酶素 B 等直接殺傷腫瘤細胞匾旭，同時還通過釋放細胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細胞殺傷腫瘤細胞镣屹，從而達到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶 T 細胞季率，從而獲得特異性的抗腫瘤長效機制野瘦。?
5、精準醫(yī)療
——腫瘤治療的未來展望
隨著醫(yī)療技術的發(fā)展以及靶向治療和免疫治療的普及飒泻，腫瘤的治療越來越趨向于精細化作業(yè)鞭光。不同的基因突變位點，不同的腫瘤微環(huán)境泞遗，都可能導致同一種腫瘤需要不同的藥物或者方法治療惰许，例如肺癌的 EGFR 突變需要使用吉非替尼，而 ALK 重排則需要使用克唑替尼史辙，這種個性化的治療模式需要更先進的技術手段判斷腫瘤個體的異質性汹买，對腫瘤進行更精細的分子分型佩伤，從而指導用藥和治療。另外就腫瘤異質性的研究而言晦毙，也對科研人員提出了更高的要求生巡。目前，拜登提出的癌癥登月計劃已經(jīng)重啟并由美國國家癌癥研究所主導见妒，計劃從時間—空間維度全面地在單細胞和空間分辨率上對腫瘤發(fā)展過程進行闡述和總結孤荣，建立“人類腫瘤網(wǎng)絡圖譜”，從而為各類型腫瘤生成信息豐富的三維圖譜數(shù)據(jù)集须揣。
參考資料：
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