Nature | 新藥物重新激發(fā)耐免疫藥物的黑色素瘤的免疫反應(yīng)

原創(chuàng)?圖靈基因?圖靈基因?2022-06-18 07:10?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

在一項(xiàng)新的研究中，科學(xué)家們已經(jīng)確定了一種小分子候選藥物洗做，它可以觸發(fā)細(xì)胞中左旋Z-DNA的形成，進(jìn)而激活癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞中稱(chēng)為壞死性凋亡的炎癥性細(xì)胞死亡的高度免疫原性程序化途徑璃弄。

在對(duì)小鼠的研究中，研究人員表明底瓣，該化合物（CBL0137）是curaxin家族的一員谢揪，可以重新激發(fā)對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）產(chǎn)生耐藥性的黑色素瘤的免疫反應(yīng)。ICB是一種免疫療法捐凭，通過(guò)模擬流感病毒感染來(lái)增強(qiáng)患者自身的免疫系統(tǒng)以對(duì)抗癌癥拨扶。

該研究結(jié)果發(fā)表在《Nature》雜志上的一篇題為“ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis”的文章中。

這篇論文是由費(fèi)城Fox Chase癌癥中心血細(xì)胞發(fā)育和功能研究項(xiàng)目的教授兼聯(lián)合負(fù)責(zé)人Siddharth Balachandran博士和InsideOutBio（一家總部位于波士頓的免疫腫瘤學(xué)公司茁肠，目前以隱形模式運(yùn)營(yíng)）的創(chuàng)始人Alan Herbert博士領(lǐng)導(dǎo)的國(guó)際合作完成的患民。計(jì)算研究在墨爾本大學(xué)的Carl Walkley博士、宮崎大學(xué)的Yan Xu博士和圣裘德兒童研究醫(yī)院的Paul Thomas博士幫助下垦梆，由Maria Poptsova博士領(lǐng)導(dǎo)的高等經(jīng)濟(jì)學(xué)院的科學(xué)家進(jìn)行匹颤。

ICB免疫療法為對(duì)放療和化療有抵抗力的患者帶來(lái)了希望，但對(duì)免疫療法有長(zhǎng)期反應(yīng)的患者人數(shù)少得令人失望托猩，因?yàn)榇蠖鄶?shù)腫瘤都會(huì)采取回避策略來(lái)欺騙患者的免疫系統(tǒng)印蓖，并且對(duì)患者的免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)似乎是看不見(jiàn)的或“冷的”。目前的研究表明京腥，CBL0137使這些“冷”腫瘤“變熱”赦肃。

該論文的共同高級(jí)作者Balachandran說(shuō)：“我們知道流感病毒會(huì)在受感染的細(xì)胞中引發(fā)非常有效的免疫反應(yīng)。整個(gè)免疫系統(tǒng)會(huì)沖向感染部位公浪，并迅速消滅受感染的細(xì)胞他宛。我們想，如果我們能找到一種方法欠气，在原本寒冷的腫瘤中模擬病毒感染會(huì)怎么樣厅各？這樣，人體自身的免疫系統(tǒng)就會(huì)像病毒感染的組織一樣對(duì)抗腫瘤预柒《犹粒”

CBL0137利用Z-DNA——一種向左扭曲的替代DNA構(gòu)象（不同于標(biāo)準(zhǔn)的右手Watson和Crick B-DNA）——來(lái)調(diào)節(jié)對(duì)病毒的免疫反應(yīng)。該反應(yīng)涉及兩種Z-DNA結(jié)合蛋白：RNA編輯酶ADAR1和Z-RNA傳感器ZBP1宜鸯。ADAR1和ZBP1都包含一個(gè)與Z-DNA緊密結(jié)合的結(jié)構(gòu)域人灼，稱(chēng)為Zα結(jié)構(gòu)域，這是本研究的共同資深作者Herbert在早期研究中發(fā)現(xiàn)的顾翼。

Herbert說(shuō)：“這是我們了解替代DNA構(gòu)象（如Z-DNA）如何在人類(lèi)生物學(xué)中發(fā)揮重要作用的一個(gè)很好的里程碑。這篇論文展示了基礎(chǔ)研究如何產(chǎn)生新的和意想不到的治療方法奈泪。這一過(guò)程花費(fèi)了很長(zhǎng)時(shí)間适贸，從最初發(fā)現(xiàn)Zα結(jié)構(gòu)域開(kāi)始灸芳，然后鑒定出導(dǎo)致人類(lèi)遺傳疾病的Zα?DNA變體。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了Z-DNA的生物學(xué)作用拜姿。這項(xiàng)工作現(xiàn)在已經(jīng)引導(dǎo)我們找到了一種新的癌癥治療方法烙样。”

Herbert補(bǔ)充說(shuō)：“這是一個(gè)令人愉快的轉(zhuǎn)變蕊肥，因?yàn)樽畛醯腪-DNA發(fā)現(xiàn)被科學(xué)界廣泛駁回谒获，認(rèn)為其生物學(xué)意義不大，而且美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院同行評(píng)審小組認(rèn)為進(jìn)一步的工作不值得資助壁却∨”

Balachandran實(shí)驗(yàn)室和其他人的早期研究表明，ADAR1 Zα結(jié)構(gòu)域會(huì)關(guān)閉對(duì)正痴苟“自身”細(xì)胞的免疫反應(yīng)赔硫，而ZBP1 Zα?xí)?dòng)對(duì)病毒感染細(xì)胞的免疫反應(yīng)。腫瘤依賴(lài)ADAR1抑制細(xì)胞死亡途徑盐肃，否則這些途徑會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞爪膊。ADAR1和ZBP1之間的相互作用決定了腫瘤細(xì)胞的生存或死亡。

在目前的研究中砸王，研究人員將CBL0137直接注入黑色素瘤小鼠模型的腫瘤中推盛。這通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞壞死性凋亡和逆轉(zhuǎn)ICB治療無(wú)效，在腫瘤內(nèi)產(chǎn)生抗病毒反應(yīng)谦铃。

研究小組發(fā)現(xiàn)耘成，CBL0137繞過(guò)ADAR1抑制，并通過(guò)ZBP1直接激活腫瘤細(xì)胞死亡荷辕。無(wú)論導(dǎo)致癌癥的突變?nèi)绾卧涮撍幬锒紩?huì)起作用并殺死支持腫瘤生長(zhǎng)的成纖維細(xì)胞。這增強(qiáng)了ICB免疫療法的有效性疮方。

Balachandran說(shuō)：“這是一項(xiàng)針對(duì)一線免疫治療失敗患者的重要研究控嗜，因?yàn)閷ⅰ《灸M’免疫佐劑與免疫治療相結(jié)合，可以重新激發(fā)免疫反應(yīng)骡显，并使免疫治療對(duì)其他無(wú)反應(yīng)的患者有效疆栏。”

CBL0137作為標(biāo)準(zhǔn)化療藥物的安全性和劑量已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估惫谤。

“這是一個(gè)相當(dāng)大的問(wèn)題壁顶，因?yàn)閺陌l(fā)現(xiàn)一種化合物到在患者身上使用它之間通常存在多年的差距×锿幔”Balachandran說(shuō)若专，“在這種情況下，我們可以繞過(guò)這種等待蝴猪，將化合物直接送入患者體內(nèi)调衰，與免疫療法結(jié)合使用膊爪。”

這項(xiàng)擬議的I期臨床試驗(yàn)計(jì)劃于今年晚些時(shí)候開(kāi)始嚎莉，將對(duì)黑色素瘤患者進(jìn)行CBL0137免疫治療米酬。