Iron in ferroptosis

從名字本身可以明顯看出寥掐，鐵死亡依賴于鐵沦泌。首先，非酶促的僻造、鐵依賴的芬頓連鎖反應(yīng)可能是鐵死亡的必要條件:當(dāng)GPX4被抑制時(shí)，PLOOHs可以持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間孩饼，啟動(dòng)芬頓反應(yīng)以快速擴(kuò)增PLOOHs髓削，這是鐵死亡的標(biāo)志(圖3)。多羥基化合物可以與亞鐵離子和三價(jià)鐵離子反應(yīng)捣辆，分別產(chǎn)生自由基PLO和PLOO蔬螟，驅(qū)動(dòng)破壞性的過(guò)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。然而汽畴，應(yīng)該注意的是旧巾，至少在這種鐵催化的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的起始階段，亞鐵離子可能更占優(yōu)勢(shì)忍些，因?yàn)殍F離子在細(xì)胞中的溶解度和生物利用度相當(dāng)差鲁猩。此外，LOX和POR需要鐵來(lái)催化罢坝。鐵對(duì)于過(guò)多的氧化還原代謝過(guò)程也是必不可少的廓握，這些過(guò)程涉及細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生。

鑒于鐵在細(xì)胞存活和死亡中的核心作用嘁酿，細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)受到精確控制并不奇怪隙券，主要是通過(guò)鐵調(diào)節(jié)蛋白IRP1和IRP2，它們參與參與細(xì)胞內(nèi)鐵儲(chǔ)存/釋放和導(dǎo)入/導(dǎo)出的基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)闹司∮樽校可以想象，許多細(xì)胞過(guò)程通過(guò)改變細(xì)胞不穩(wěn)定鐵的含量來(lái)改變細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性游桩。例如牲迫，通過(guò)鐵儲(chǔ)存蛋白鐵蛋白的自噬降解來(lái)增加細(xì)胞鐵的可利用性會(huì)促進(jìn)鐵死亡。同樣借卧，轉(zhuǎn)鐵蛋白及其受體通過(guò)將鐵輸入細(xì)胞而共同促進(jìn)鐵死亡盹憎。相反，增強(qiáng)細(xì)胞鐵輸出的機(jī)制已被證明使細(xì)胞對(duì)鐵死亡抵抗铐刘。此外陪每，通過(guò)血紅素加氧酶1(HO-1)介導(dǎo)的血紅素降解釋放鐵也與鐵死亡有關(guān)；然而，一系列相互矛盾的數(shù)據(jù)表明HO-1促進(jìn)或抑制鐵死亡奶稠。

最近的小鼠體內(nèi)模型研究進(jìn)一步闡明了鐵代謝調(diào)節(jié)在鐵死亡中的作用俯艰。例如，鐵蛋白重鏈的基因缺失可能通過(guò)增強(qiáng)鐵死亡敏感性而導(dǎo)致心肌病锌订。有趣的是竹握，小鼠肝細(xì)胞特異性敲除轉(zhuǎn)鐵蛋白編碼基因?qū)е铝艘庀氩坏降谋硇?用富含鐵的飲食喂養(yǎng)敲除小鼠增加了肝細(xì)胞(通常在體內(nèi)合成轉(zhuǎn)鐵蛋白的細(xì)胞)的鐵負(fù)荷。這使得小鼠更容易發(fā)生肝纖維化辆飘，這可以通過(guò)親脂性自由基捕獲抗氧化劑來(lái)改善啦辐，表明鐵死亡與這種肝臟病理有關(guān)。這項(xiàng)研究進(jìn)一步表明蜈项，在缺乏轉(zhuǎn)鐵蛋白表達(dá)的情況下芹关，肝細(xì)胞代償性地上調(diào)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC39A14的表達(dá)，導(dǎo)致鐵的過(guò)度輸入紧卒，進(jìn)而導(dǎo)致鐵死亡侥衬。（主要通過(guò)一個(gè)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了鐵死亡在肝纖維化中的作用）

Metabolic inputs into ferroptosis

鐵、脂類跑芳、活性氧和胞囊蛋白在鐵死亡中的作用暗示了這種細(xì)胞死亡方式和細(xì)胞代謝之間的密切聯(lián)系轴总。蔣和他的同事試圖確定新陳代謝是如何決定細(xì)胞命運(yùn)的，他們的研究揭示了鐵代謝與新陳代謝之間的復(fù)雜關(guān)系博个。自噬的分解代謝過(guò)程是應(yīng)對(duì)各種壓力的關(guān)鍵生存機(jī)制怀樟，但自噬是否以及如何促進(jìn)細(xì)胞死亡(即“自噬細(xì)胞死亡”)已經(jīng)爭(zhēng)論了十年。他們發(fā)現(xiàn)盆佣，在氨基酸饑餓(一種引發(fā)強(qiáng)自噬的情況)時(shí)往堡，自噬會(huì)促進(jìn)快速的非凋亡、非壞死形式的細(xì)胞死亡共耍，但前提是培養(yǎng)基中要提供全血清虑灰。發(fā)現(xiàn)鐵載體轉(zhuǎn)鐵蛋白和血清中的氨基酸谷氨酰胺是這種形式的細(xì)胞死亡所必需的，并且從細(xì)胞培養(yǎng)基中特異性去除胱氨酸足以引發(fā)死亡痹兜。對(duì)鐵的依賴和胱氨酸的保護(hù)作用表明瘩缆，在這些條件下，鐵死亡是細(xì)胞死亡的一種機(jī)制佃蚜。自噬在胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡中的作用是通過(guò)鐵蛋白的自噬降解(也稱為鐵蛋白自噬)，導(dǎo)致細(xì)胞不穩(wěn)定鐵含量增加着绊，從而對(duì)鐵死亡敏感谐算。

? ? ? ?谷氨酰胺代謝或谷氨酰胺分解對(duì)胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡的需求將鐵缺乏癥與氧化代謝聯(lián)系起來(lái)。谷氨酰胺是一種關(guān)鍵的間變性代謝物归露，它為線粒體三羧酸(TCA)循環(huán)提供燃料洲脂，從而增加線粒體呼吸的速率并增加ROS的生成潛力。因此，線粒體的正常代謝功能似乎與鐵死亡有關(guān)——這一結(jié)論隨后通過(guò)各種藥理學(xué)恐锦、細(xì)胞和遺傳學(xué)分析得到驗(yàn)證往果。值得注意的是，線粒體早些時(shí)候被證明是氧化應(yīng)激的積極參與者一铅。除了線粒體陕贮，植物細(xì)胞還擁有另一種獨(dú)特的細(xì)胞器——葉綠體，它可以進(jìn)行一系列氧化還原合成代謝反應(yīng)潘飘。由于在植物中觀察到依賴于鐵和活性氧的鐵死亡肮之，一個(gè)有趣的推測(cè)是葉綠體在植物鐵死亡的調(diào)節(jié)中也可能起重要作用。

? ? ? ?基于這些發(fā)現(xiàn)卜录，人們也可以提出過(guò)多的假設(shè)和問(wèn)題戈擒。例如，葡萄糖艰毒，線粒體TCA循環(huán)的主要燃料筐高，會(huì)調(diào)節(jié)鐵死亡嗎？事實(shí)上丑瞧，葡萄糖饑餓最近被證明可以抑制鐵死亡柑土，80。然而嗦篱，從機(jī)制上看冰单，這似乎主要是由于關(guān)鍵能量傳感器AMP激活激酶(AMPK)介導(dǎo)的信號(hào)傳遞，而不是TCA和線粒體呼吸的調(diào)節(jié)(稍后詳述)灸促，這表明鐵死亡有多種代謝輸入诫欠，目前尚不清楚。與此相關(guān)的是浴栽，如果谷氨酰胺的鐵死亡功能僅僅是通過(guò)其支持線粒體呼吸的作用荒叼，那么谷氨酰胺對(duì)于胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡是必不可少的，即使細(xì)胞在大量葡萄糖的存在下培養(yǎng)典鸡，葡萄糖應(yīng)該單獨(dú)支持TCA活性并確保高呼吸潛力被廓。此外，作為鐵死亡的基礎(chǔ)萝玷，線粒體代謝是通過(guò)產(chǎn)生特定的脂質(zhì)前體用于PLOOH合成(TCA循環(huán)的中間體可以參與脂肪生成)還是通過(guò)產(chǎn)生ROS(氧化代謝反應(yīng)的天然副產(chǎn)物)來(lái)促進(jìn)鐵死亡嫁乘？線粒體活性和谷氨酰胺分解對(duì)半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡至關(guān)重要，但對(duì)GPX4抑制誘導(dǎo)的鐵死亡不可或缺球碉，這一觀察為后一種可能性提供了更多支持蜓斧。（The observation that both the mitochondrial activity and glutaminolysis are crucial for cysteine deprivation-induced ferroptosis, but are dispensable for that induced by GPX4 inhibition, lends more support to the latter possibility.）

GPX4-independent surveillance pathways

雖然胱氨酸-谷胱甘肽-GPX4軸被認(rèn)為是阻止哺乳動(dòng)物鐵死亡的主要機(jī)制，但全基因組篩選發(fā)現(xiàn)了與GPX 4無(wú)關(guān)的鐵死亡監(jiān)測(cè)機(jī)制睁冬。第一種機(jī)制涉及鐵死亡抑制蛋白1(FSP1挎春；也稱為AIFM2)。AIFM1，F(xiàn)SP1的同源物直奋，最初被認(rèn)為是促凋亡的(如FSP1/AIFM 2)能庆，現(xiàn)在認(rèn)為與線粒體膜間蛋白的運(yùn)輸和正確折疊有關(guān)。類似地脚线，F(xiàn)SP1缺乏實(shí)質(zhì)性的促凋亡功能搁胆，但事實(shí)上保護(hù)細(xì)胞免受GPX4抑制或基因缺失誘導(dǎo)的鐵死亡。FSP1是肉豆蔻跹惩欤化的丰涉，與幾種細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相關(guān)，包括質(zhì)膜斯碌、高爾基體和核周結(jié)構(gòu)一死。肉豆蔻酰化位點(diǎn)的突變?nèi)∠怂目硅F死亡功能傻唾。從機(jī)理上來(lái)說(shuō)投慈，由于其NADH:泛醌氧化還原酶活性，F(xiàn)SP1通過(guò)還原泛醌(或其部分氧化產(chǎn)物半氫醌)產(chǎn)生泛醌醇來(lái)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡冠骄，泛醌醇又可以直接還原脂質(zhì)自由基以終止脂質(zhì)自氧化伪煤，或者通過(guò)再生氧化的α-生育酚自由基(維生素E)來(lái)間接抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡。泛醌的這種保護(hù)作用揭示了一個(gè)長(zhǎng)期以來(lái)的謎凛辣，即為什么一些細(xì)胞和組織抱既，如高代謝活性的肝細(xì)胞，含有大量線粒體外泛醌扁誓，這與其在線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈中的典型作用不一致防泵。

在另一項(xiàng)研究中，據(jù)報(bào)道GTP環(huán)水解酶1 (GCH1)通過(guò)其代謝產(chǎn)物四氫生物蝶呤(BH4)和二氫生物蝶呤(BH2)來(lái)防止鐵下垂死亡蝗敢。BH4被證明能保護(hù)含有兩個(gè)PUFA尾的磷脂免受氧化降解捷泞，這可能涉及雙重機(jī)制:作為一種直接的自由基捕獲抗氧化劑和參與泛醌合成，90(圖2c)寿谴。雖然Gch1在保護(hù)組織和器官免受鐵死亡方面的作用仍有待闡明锁右，但基因敲除研究表明，小鼠失去GCH1會(huì)導(dǎo)致妊娠中期心動(dòng)過(guò)緩和胚胎死亡讶泰。

除了這些直接作用于脂質(zhì)雙層中的過(guò)氧化物或通過(guò)天然存在的自由基捕獲抗氧化劑作用于磷脂自由基的系統(tǒng)之外咏瑟，還可能存在保護(hù)免受有害脂質(zhì)過(guò)氧化的其他細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制。據(jù)報(bào)道痪署，膽固醇途徑的代謝產(chǎn)物角鯊烯的積累在膽固醇營(yíng)養(yǎng)缺陷型淋巴瘤細(xì)胞系和原發(fā)性腫瘤中具有抗鐵死亡活性响蕴，盡管這是一種癌癥亞型特異性作用還是一種一般的保護(hù)機(jī)制仍有待證明。

Regulation of ferroptosis

可以想象惠桃，調(diào)控鐵死亡相關(guān)促進(jìn)或監(jiān)測(cè)分子、氧化還原和鐵穩(wěn)態(tài)以及細(xì)胞代謝的生物過(guò)程會(huì)影響鐵死亡過(guò)程。正如預(yù)期的那樣辜王，氧化應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子NRF2可以通過(guò)刺激其多個(gè)典型靶基因的表達(dá)來(lái)減輕鐵死亡劈狐。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明呐馆，在特定的生物學(xué)環(huán)境下肥缔，多種信號(hào)通路可以決定細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。

Regulation of ferroptosis suppressors

盡管GPX4和FSP1在限制鐵死亡方面具有重要意義汹来，但關(guān)于細(xì)胞在生理和病理?xiàng)l件下如何調(diào)節(jié)其抗鐵死亡潛能的研究卻知之甚少续膳。然而，似乎GPX4和FSP1至少在某種程度上與甲羥戊酸途徑相交:該途徑的輸出之一收班，異戊烯基化坟岔，穩(wěn)定硒代半胱氨酸特異性tRNA(Trsp)，這是合成包括GPX4在內(nèi)的硒代酶所必需的摔桦，并且作為甲羥戊酸途徑的最終代謝物之一社付，泛醌是FSP1的主要底物，如上所述邻耕。

GPX4是人類25種硒蛋白之一鸥咖，因此其表達(dá)受細(xì)胞硒利用率的調(diào)節(jié)。例如兄世，在出血性中風(fēng)小鼠模型中啼辣，硒補(bǔ)充被證明通過(guò)協(xié)調(diào)激活轉(zhuǎn)錄因子TFAP2c和Sp1來(lái)提高神經(jīng)元中GPX4的表達(dá)，這可以保護(hù)組織免受損傷御滩。然而鸥拧，應(yīng)該注意的是，GPX4可以被認(rèn)為是一種管家蛋白艾恼，在大多數(shù)組織和器官中組成型表達(dá)住涉，不像真正的硒響應(yīng)蛋白，如硒蛋白P(SELEOP)钠绍、GPX1和GPX3舆声。據(jù)報(bào)道，其他調(diào)節(jié)GPX4表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子包括腸細(xì)胞中的C/EBPα和一些癌細(xì)胞中的NF-Y柳爽。據(jù)報(bào)道媳握，轉(zhuǎn)錄后富含鳥(niǎo)嘌呤的序列結(jié)合因子1(GRSF1)與線粒體形式的Gpx4 mRNA的5’非翻譯區(qū)結(jié)合，導(dǎo)致在精子發(fā)育過(guò)程中起重要作用的線粒體GPx4翻譯增加磷脯。然而蛾找，這些調(diào)節(jié)事件與鐵死亡的相關(guān)性仍未確定。

越來(lái)越多的證據(jù)表明GPX4也在活性和穩(wěn)定性水平上受到調(diào)節(jié)赵誓。例如打毛，由于持續(xù)的氧化應(yīng)激和伴隨的谷胱甘肽缺乏柿赊，活性位點(diǎn)硒代半胱氨酸的谷胱甘肽依賴性減少受損，可能通過(guò)稱為β-裂解的過(guò)程中形成氧化還原死亡的脫氫丙氨酸而導(dǎo)致GPX4的不可逆失活幻枉。低水平的谷胱甘肽也可能引發(fā)硒酸和相鄰氨基酸之間形成硒酰亞胺碰声，從而保護(hù)酶在急性氧化應(yīng)激條件下不可逆失活。然而熬甫，需要進(jìn)一步探索這些機(jī)制是否在病理狀態(tài)下發(fā)揮作用胰挑，如缺血-再灌注損傷；據(jù)報(bào)道椿肩，腸缺血與低得多的GPX4活性和水平有關(guān)瞻颂。此外，包括RSL3在內(nèi)的幾種公認(rèn)的鐵死亡誘導(dǎo)劑郑象，通過(guò)包括活性位點(diǎn)硒代半胱氨酸共價(jià)修飾贡这、甲羥戊酸代謝破壞和一般鐵依賴性氧化應(yīng)激在內(nèi)的機(jī)制，最終導(dǎo)致GPX4的活性扣唱、合成和穩(wěn)定性受損藕坯。

作為一種突出的鐵死亡抑制基因，F(xiàn)SP1最初被描述為p53應(yīng)答基因噪沙，因此最初被稱為p53應(yīng)答基因3 (PRG3)炼彪。FSP1是轉(zhuǎn)錄因子NRF2、CRBP107和PPARα108的靶標(biāo)正歼。有趣的是辐马，在T細(xì)胞成淋巴細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞中，據(jù)報(bào)道FSP1的表達(dá)被母體表達(dá)的長(zhǎng)非編碼RNA 3(MEG3)上調(diào)局义，并被miR-214抑制喜爷，miR-214是兩種參與腫瘤發(fā)展的調(diào)節(jié)性RNA。除了轉(zhuǎn)錄調(diào)控之外萄唇，幾乎沒(méi)有人知道FSP1的氧化還原酶活性是如何調(diào)控的檩帐，以及它的亞細(xì)胞定位如何影響它在不同生理和病理生理過(guò)程中的作用。但FSP1對(duì)還原和氧化底物(包括NADH另萤、NADPH湃密、泛醌和α-生育酚)的混雜性表明其活性的復(fù)雜調(diào)節(jié)。

Hippo–YAP signalling in ferroptosis

Hippo–YAP途徑涉及無(wú)數(shù)的生物功能四敞，包括細(xì)胞增殖和器官大小控制泛源。對(duì)這一途徑在鐵死亡中的作用的研究始于一項(xiàng)觀察，即高密度生長(zhǎng)的細(xì)胞通常更能抵抗半胱氨酸剝奪和GPX4抑制誘導(dǎo)的鐵死亡忿危。這一觀察令人想起早期的報(bào)告达箍，重要的是包括在極高密度下培養(yǎng)或作為球體培養(yǎng)(細(xì)胞間接觸是優(yōu)選的)促進(jìn)Gpx4敲除細(xì)胞存活的證明。從機(jī)制上講铺厨，上皮細(xì)胞鐵死亡的細(xì)胞密度效應(yīng)是由E-鈣粘蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞接觸介導(dǎo)的缎玫，這種接觸通過(guò)NF2(也稱為Merlin)腫瘤抑制蛋白激活河馬信號(hào)硬纤，從而抑制核易位和轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子YAP的活性。因?yàn)閅AP針對(duì)幾種鐵死亡的調(diào)節(jié)因子碘梢，包括ACSL4咬摇、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體TfR1和其他可能的調(diào)節(jié)因子，鐵死亡的易感性將不可避免地依賴于海馬通路的活性煞躬，對(duì)海馬通路的抑制和YAP激活使鐵死亡的易感性增加(圖4)。與這一發(fā)現(xiàn)相一致的是逸邦，在主要表達(dá)TAZ而非γ-氨基丁酸的腎癌細(xì)胞中恩沛，TAZ是γ-氨基丁酸的近親，也顯示出以細(xì)胞密度調(diào)節(jié)的方式增強(qiáng)鐵死亡缕减。

E-鈣粘蛋白-NF2-HIPPO-YAP/TAZ通路在決定鐵死亡中的作用具有重要意義雷客。首先，由于該途徑的多種成分在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變桥狡，主要導(dǎo)致YAP/TAZ表達(dá)和/或活性增加搅裙，鐵死亡誘導(dǎo)可能被用作治療這些特定癌癥的潛在治療方法，這一主題將在下面進(jìn)一步討論裹芝。其次部逮，由于在不表達(dá)E-鈣粘蛋白的非上皮細(xì)胞中也觀察到這種細(xì)胞密度依賴性鐵死亡，因此應(yīng)該考慮其他鈣粘蛋白或細(xì)胞粘附分子也可以介導(dǎo)抑制鐵死亡的類似機(jī)制嫂易。第三兄朋，HIPPO-YAP通路在發(fā)育中很重要，并與各種其他信號(hào)通路相互作用怜械，從而在鐵死亡和正常細(xì)胞生物學(xué)之間提供了大量潛在的聯(lián)系颅和。最后，我們很容易推測(cè)鈣粘蛋白可能是保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的挑戰(zhàn)及其最具破壞性的后果——鐵死亡缕允。

AMPK signalling and ferroptosis

直覺(jué)上峡扩，能量和代謝壓力會(huì)導(dǎo)致能量損失，從而導(dǎo)致維持體內(nèi)平衡所需的系統(tǒng)級(jí)聯(lián)失效障本，如細(xì)胞膜上依賴能量的離子梯度教届，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。此外彼绷，葡萄糖饑餓的代謝應(yīng)激細(xì)胞增加了ROS的產(chǎn)生巍佑，表明葡萄糖饑餓促進(jìn)了鐵死亡。令人驚訝的是寄悯，葡萄糖饑餓阻斷鐵死亡萤衰。發(fā)現(xiàn)這種保護(hù)作用依賴于能量感應(yīng)激酶AMPK的活性。因此猜旬，當(dāng)葡萄糖不存在時(shí)脆栋，AMPK被激活倦卖，啟動(dòng)一個(gè)針對(duì)鐵缺乏癥的能量應(yīng)激保護(hù)程序，該程序涉及多不飽和脂肪酸的生物合成受損椿争，而多不飽和脂肪酸對(duì)于脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)的鐵死亡是必不可少的怕膛。這一發(fā)現(xiàn)具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)激活這一能量應(yīng)激程序可以預(yù)防腎缺血-再灌注損傷秦踪。通俗的說(shuō)褐捻，這種保護(hù)機(jī)制可能是抵御器官損傷的第一道防線，器官損傷可能與能量衰竭有關(guān)椅邓。

Hypoxia signalling and ferroptosis

鑒于鐵動(dòng)力細(xì)胞死亡是由磷脂過(guò)氧化作用驅(qū)動(dòng)的柠逞，一個(gè)長(zhǎng)期存在的問(wèn)題是它是否取決于氧濃度，因?yàn)榉肿友蹩梢允紫缺桓鞣N酶代謝為超氧陰離子(O-)景馁，然后經(jīng)過(guò)歧化形成過(guò)氧化氫(H2O2)板壮。然而，一項(xiàng)早期的鐵死亡研究表明合住，在1%的氧氣中绰精，對(duì)erastin誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性幾乎沒(méi)有損失，這表明缺氧不能抑制鐵死亡透葛。事實(shí)上笨使，有證據(jù)表明缺氧促進(jìn)了鐵死亡。首先获洲，應(yīng)考慮缺氧與線粒體復(fù)合體ⅲ產(chǎn)生的活性氧增加有關(guān)阱表，線粒體復(fù)合體ⅲ可通過(guò)損傷線粒體膜直接導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化贡珊，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)H2O2水平升高以支持芬頓反應(yīng)和/或通過(guò)壓倒細(xì)胞的抗氧化能力來(lái)起作用最爬。此外，缺氧驅(qū)動(dòng)缺氧誘導(dǎo)因子(HIFs)的激活门岔，最近對(duì)透明細(xì)胞癌的研究發(fā)現(xiàn)爱致，這些細(xì)胞對(duì)GPX4抑制誘導(dǎo)的鐵死亡的高敏感性是由HIF2α亞型驅(qū)動(dòng)的。在這種情況下寒随，缺氧誘導(dǎo)因子2α被證明是缺氧誘導(dǎo)的脂滴相關(guān)蛋白(HILPDA)表達(dá)的原因糠悯，然后驅(qū)動(dòng)多不飽和脂質(zhì)的富集。透明細(xì)胞癌在組織學(xué)染色時(shí)具有特征性的透明細(xì)胞質(zhì)染色妻往，并且難以治療互艾，這表明了這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義。此外讯泣，推測(cè)HIF2α–HILPDA驅(qū)動(dòng)的對(duì)鐵死亡的敏化作用可能是一種消除新生缺氧腫瘤的古老方法也很有誘惑力纫普。

Biological functions of ferroptosis

鐵死亡的機(jī)制表明了它潛在的進(jìn)化起源:自從地球上的生物開(kāi)始使用氧氣驅(qū)動(dòng)新陳代謝，主要是通過(guò)一系列化學(xué)氧化還原反應(yīng)好渠，過(guò)渡金屬鐵已經(jīng)成為催化這些反應(yīng)的主要因素昨稼。這種鐵依賴的氧化還原代謝不可避免的副產(chǎn)品是活性氧节视，包括多羥基化合物。當(dāng)多能干細(xì)胞的細(xì)胞水平超過(guò)某個(gè)閾值時(shí)假栓，細(xì)胞就會(huì)發(fā)生鐵死亡寻行。可以想象匾荆，GPX4和FSP1等多種監(jiān)測(cè)機(jī)制已經(jīng)進(jìn)化為保護(hù)細(xì)胞免受鐵死亡拌蜘。因此，推測(cè)起來(lái)牙丽，鐵死亡可能是在富含鐵和氧的環(huán)境中出現(xiàn)的最古老的調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡形式拦坠。但是鐵死亡有什么有益的、生理上相關(guān)的作用嗎剩岳？理論上這是可能的。一個(gè)相關(guān)的例子可能是活性氧和脂質(zhì)氫過(guò)氧化物入热。這些物種最初被認(rèn)為僅僅是新陳代謝的有毒“副產(chǎn)品”拍棕，但我們現(xiàn)在知道它們賦予基本的生理功能，例如細(xì)胞信號(hào)和免疫勺良，它們是在幾個(gè)亞細(xì)胞位點(diǎn)故意產(chǎn)生的绰播，以調(diào)節(jié)細(xì)胞生理事件。類似地尚困，鐵死亡也可能被用來(lái)完成對(duì)生命有益的任務(wù)蠢箩。越來(lái)越多的證據(jù)，盡管是間接的事甜，表明鐵死亡在腫瘤抑制和免疫監(jiān)視中的生理功能谬泌。

Ferroptosis in tumour suppression

多種腫瘤抑制因子已被證明能使細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感。因此逻谦，一個(gè)合理的假設(shè)是鐵死亡有助于這些腫瘤抑制因子的抗腫瘤活性掌实；也就是說(shuō)，腫瘤抑制可能是鐵死亡的先天生理功能邦马。在這些腫瘤抑制因子中贱鼻，p53參與了鐵死亡的研究。通過(guò)對(duì)p53特異性賴氨酸乙踝探化位點(diǎn)的詳細(xì)分析邻悬，發(fā)現(xiàn)p53可以通過(guò)抑制系統(tǒng)xc-亞單位SLC7A11的轉(zhuǎn)錄來(lái)增強(qiáng)鐵死亡，并且這種功能可能有助于p53在體外和體內(nèi)的腫瘤抑制功能随闽。此外父丰，p53的易患癌單核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致P47S氨基酸取代，被發(fā)現(xiàn)賦予癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抗性橱脸。然而础米，尚不清楚p53促鐵死亡活性的喪失是否是這些特異性突變引起的唯一功能性后果分苇。值得注意的是，與這些研究相反屁桑，也有報(bào)道稱p53通過(guò)調(diào)節(jié)其其他轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)來(lái)預(yù)防鐵死亡医寿。鑒于p53可以調(diào)節(jié)一大群參與各種生物過(guò)程的靶基因，它在鐵死亡中的確切作用很可能取決于環(huán)境蘑斧。

與p53相似靖秩，腫瘤抑制因子和表觀遺傳調(diào)節(jié)因子BAP1也可以通過(guò)下調(diào)SLC7A11的表達(dá)來(lái)促進(jìn)鐵死亡。但是與p53不同竖瘾，p53的鐵死亡促進(jìn)活性單獨(dú)被認(rèn)為足以抑制體內(nèi)中的腫瘤發(fā)生沟突，尚不清楚BAP1的鐵死亡促進(jìn)活性對(duì)其腫瘤抑制功能的貢獻(xiàn)有多大。

延胡索酸酶是一種在TCA循環(huán)中催化延胡索酸轉(zhuǎn)化為蘋果酸的酶捕传，是平滑肌瘤和乳頭狀腎細(xì)胞癌中真正的腫瘤抑制劑惠拭。這種酶對(duì)TCA循環(huán)活動(dòng)至關(guān)重要，因此對(duì)細(xì)胞能量和代謝物的產(chǎn)生也至關(guān)重要庸论，但它是如何反直覺(jué)地抑制腫瘤生長(zhǎng)的职辅，以及它是如何僅在少數(shù)特定癌癥類型中抑制腫瘤生長(zhǎng)的，目前尚不清楚聂示。延胡索酸酶參與線粒體TCA循環(huán)的促鐵死亡功能使這些問(wèn)題變得清晰域携。癌癥的發(fā)展通常與線粒體活性氧生成的增加有關(guān)，這為這些細(xì)胞的鐵死亡提供了條件鱼喉。延胡索酸酶功能的喪失將影響線粒體的氧化功能秀鞭，這一方面將損害生長(zhǎng)能力，但另一方面扛禽，將使細(xì)胞對(duì)鐵死亡更具抵抗力锋边，從而提高它們的存活率和癌變的可能性。

Ferroptosis in immune surveillance

與其他形式的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡不同旋圆，如凋亡宠默、焦脫和壞死，它們顯然是由免疫系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的灵巧，但很大程度上仍然不清楚通過(guò)外源性或內(nèi)源性機(jī)制引起的敏化或觸發(fā)鐵死亡是否可以發(fā)揮類似的“生理作用”搀矫。有一些初步證據(jù)表明，鐵死亡在免疫細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞死亡方面可能很重要刻肄。一份報(bào)告表明瓤球，系統(tǒng)xc-的表達(dá)被干擾素-γ(IFNγ)抑制，CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的這種細(xì)胞因子最近被證明與腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏化有關(guān)敏弃。免疫細(xì)胞誘導(dǎo)鐵死亡的這種直接機(jī)制是否與生理相關(guān)仍不清楚卦羡。另一份報(bào)告表明，白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-13抑制某些細(xì)胞(包括腎、肺绿饵、脾和心臟)中GPX4的表達(dá)欠肾，同時(shí)ALOX15的表達(dá)增加，從而允許花生四烯酸代謝物的大量產(chǎn)生拟赊。由于已知GPX4通過(guò)降低脂質(zhì)過(guò)氧化物濃度來(lái)抑制LOXs和環(huán)氧化酶的活性刺桃，因此GPX4的活性受損可能對(duì)免疫調(diào)節(jié)脂質(zhì)介質(zhì)的分泌產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，這反過(guò)來(lái)可能通知免疫系統(tǒng)處于鐵死亡敏感狀態(tài)的細(xì)胞的存在吸祟，從而有助于免疫監(jiān)測(cè)(檢測(cè)損傷或惡性腫瘤)瑟慈。

鐵死亡在免疫反應(yīng)中的潛在功能并不局限于哺乳動(dòng)物系統(tǒng)，也可能與植物有關(guān)屋匕。最近的一份報(bào)告表明葛碧，在水稻中，誘導(dǎo)鐵死亡樣細(xì)胞死亡——與脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)过吻，并受到鐵螯合劑的抑制——通過(guò)清除受感染的細(xì)胞和防止病原體擴(kuò)散來(lái)防止真菌稻瘟病菌的感染进泼。有趣的是，米曲霉特定細(xì)胞的類似鐵死亡的死亡是其在宿主中發(fā)育所必需的纤虽。因此缘琅，這一發(fā)現(xiàn)也首次暗示了鐵死亡的潛在發(fā)育作用。