乳腺是一個動態(tài)的器官，其對生理和病理生理?xiàng)l件的反應(yīng)改變了其疾病的易感性荤堪，但這些臨床變量對細(xì)胞狀態(tài)的具體影響仍然知之甚少轩褐。
在今年6月發(fā)表在Developmental Cell上的一項(xiàng)研究中，研究人員生成了迄今為止最詳細(xì)的乳腺細(xì)胞圖譜诺凡，為其他人找到預(yù)防乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群癌癥的方法提供了資源说贝。研究人員使用scRNA-seq、CyTOF和CyCIF分析了54名年齡在19歲到73歲之間的人的乳腺組織慎颗，建立了詳細(xì)的乳腺細(xì)胞圖譜乡恕。確定了幾個與乳腺癌危險(xiǎn)因素相關(guān)的乳腺上皮細(xì)胞（MEC）亞群。
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01 為什么要繪制乳腺圖譜
研究人員之所以專注于開發(fā)MEC的詳細(xì)圖譜俯萎，是因?yàn)槿橄僭谂缘囊簧袝l(fā)生很大變化傲宜，尤其是在青春期、懷孕期間和更年期這三個時期夫啊。關(guān)鍵細(xì)胞群的比例不僅受生活事件的影響函卒，還受癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，如BRCA 1/2撇眯。而繪制詳細(xì)的乳腺細(xì)胞圖譜可以揭示新的靶向細(xì)胞群报嵌。
為了繪制乳腺細(xì)胞圖譜，研究人員對來自16名有和沒有致癌種系突變的人的5萬多個乳腺組織細(xì)胞進(jìn)行了scRNA-seq熊榛。他們使用先前的轉(zhuǎn)錄特征來識別乳腺特異性的上皮細(xì)胞亞群锚国。
MEC主要有三種類型，它們都對乳腺發(fā)育至關(guān)重要：肺泡型（AV）玄坦、激素敏感型（HS）和基底型（BA）血筑。每一種細(xì)胞類型在乳腺發(fā)育過程中具有不同的功能，但它們的形態(tài)和功能隨著年齡的增長而改變煎楣。研究人員在每個患者樣本中都發(fā)現(xiàn)了這三種細(xì)胞類型豺总，但每種細(xì)胞類型的比例有很大差異。
研究人員通過識別每個MEC譜系中的亞群進(jìn)一步探索了細(xì)胞的異質(zhì)性择懂。他們發(fā)現(xiàn)了幾個特征較弱的亞型喻喳。他們特別發(fā)現(xiàn)了一種被稱為基底腔（BL）細(xì)胞的AV細(xì)胞亞型，這種細(xì)胞的特征在癌細(xì)胞中比在正常組織中更常見休蟹。雖然BL細(xì)胞根據(jù)其關(guān)鍵AV細(xì)胞基因的表達(dá)和其他MEC譜系基因的低表達(dá)被分類為一個獨(dú)特的肺泡細(xì)胞亞群沸枯，但它們共同表達(dá)了來自其他兩個MEC譜系的中間水平的基因日矫，BA和HS細(xì)胞。它們還表達(dá)了祖細(xì)胞中常見的基因绑榴，包括高水平的ALDH1A3哪轿，這表明這些細(xì)胞比其他AV細(xì)胞更具有可塑性或祖細(xì)胞樣。
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02 找到BL細(xì)胞的弱點(diǎn)
CyTOF和CyCIF分析顯示翔怎，與癌基因的種系突變（如BRCA 1/2）或懷孕史無關(guān)的老年人組織中BL細(xì)胞的顯著積累窃诉。研究人員使用了來自國際乳腺癌分子分類學(xué)協(xié)會（METABRIC）的數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)庫包含了2000多個人類乳腺腫瘤樣本的信息赤套，以闡明BL細(xì)胞和乳腺癌之間的聯(lián)系飘痛。BL獨(dú)特的特征與基底樣乳腺癌密切相關(guān)。通過基因集富集分析容握，研究人員發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)乳腺癌基因集中富集的基因集在BL細(xì)胞中高度表達(dá)宣脉，提示基底樣乳腺癌起源于BL細(xì)胞。
03 乳腺中的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和BL細(xì)胞豐度
研究人員轉(zhuǎn)向患者來源的乳腺類器官塑猖，以準(zhǔn)確了解MEC的組成是如何被調(diào)節(jié)的，并可以靶向治療谈跛。他們證實(shí)羊苟，他們所發(fā)現(xiàn)的所有新譜系（包括BL細(xì)胞）都存在于乳腺類器官中。研究人員通過移除和添加關(guān)鍵信號分子來改變細(xì)胞介質(zhì)的組成感憾，以確定它如何影響MEC的組成蜡励。
當(dāng)研究人員從培養(yǎng)液中去除細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β，一種在某些癌癥中起作用的多功能細(xì)胞因子)時阻桅，BL細(xì)胞呈指數(shù)增長凉倚。去除noggin（TGF-β信號通路的另一個成分）也有同樣的效果。對BL細(xì)胞的進(jìn)一步研究以及它們的細(xì)胞命運(yùn)是如何被TGF-β信號通路調(diào)節(jié)的嫂沉，將有助于揭示乳腺癌腫瘤占遥，特別是基底樣乳腺癌腫瘤的發(fā)展過程。
除了BL細(xì)胞输瓜，研究人員還發(fā)現(xiàn)了更多未被探索的乳腺細(xì)胞譜系瓦胎。一些HS和BA細(xì)胞亞群分別與致癌基因突變和懷孕相關(guān)，如BRCA2和人表皮生長因子受體2（HER2）尤揣，進(jìn)一步突出了他們使用scRNA-seq實(shí)現(xiàn)的深度和廣度搔啊。
這項(xiàng)全面的研究不僅為乳腺癌研究人員提供了一種資源，為治療和預(yù)防提供了新的治療靶點(diǎn)北戏，也為使用單細(xì)胞測序開發(fā)其他組織的詳細(xì)細(xì)胞圖譜提供了路線圖负芋。
參考文獻(xiàn)：
Gray GK, Li CM, Rosenbluth JM, Selfors LM, Girnius N, Lin JR, Schackmann RCJ, Goh WL, Moore K, Shapiro HK, Mei S, D'Andrea K, Nathanson KL, Sorger PK, Santagata S, Regev A, Garber JE, Dillon DA, Brugge JS. A human breast atlas integrating single-cell proteomics and transcriptomics. Dev Cell. 2022 Jun 6;57(11):1400-1420.e7. doi: 10.1016/j.devcel.2022.05.003. Epub 2022 May 25. PMID: 35617956; PMCID: PMC9202341.
