Cancer Discov | 癌癥標(biāo)志性事件：新維度

原創(chuàng)?存在一棵樹?圖靈基因?

收錄于話題#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：存在一棵樹

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亮點(diǎn):

本綜述將已建立的癌癥十大標(biāo)志進(jìn)一步拓展到了十四種，新添非突變表觀遺傳重編程、分化受阻啼县、衰老細(xì)胞以及多態(tài)性微生物組四大癌癥標(biāo)志。

2022年1月12日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院實(shí)驗(yàn)癌癥研究所的Douglas Hanahan團(tuán)隊(duì)在《Cancer Discovery》上發(fā)表了重磅綜述“Hallmarks of Cancer”的第三版“Hallmarks of Cancer: New Dimensions”。此綜述在前版本的基礎(chǔ)上引入了新的腫瘤標(biāo)志性事件琐脏，用以解釋惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展缸兔、治療響應(yīng)特性的機(jī)制日裙。

2000年Douglas Hanahan?教授和麻省理工學(xué)院的Robert A. Weinberg教授共同在《Cell》上發(fā)表第一版“Hallmarks of Cancer”綜述，惰蜜，目前已被引超3萬次昂拂。提出癌癥六大標(biāo)志，包括自給自足的生長(zhǎng)信號(hào)（self-sufficiency in growth signals）抛猖、對(duì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)不敏感（insensitivity to anti-growth signals）格侯、逃避凋亡（evading apoptosis）、無限復(fù)制的潛力财著、持續(xù)的血管生成（sustained angiogenesis）以及組織侵襲和轉(zhuǎn)移联四。

2011年，還是在《Cell》雜志撑教，由兩位教授對(duì)內(nèi)容進(jìn)行了更新碎连，發(fā)表的第二版“Hallmarks of Cancer”綜述，已被引超5萬次驮履。其在第一版的基礎(chǔ)上新添了四大標(biāo)志，包括細(xì)胞能量代謝的失控（deregulating cellular energetics）廉嚼，逃避免疫清除（avoiding immune destruction）\腫瘤促炎癥作用（tumor-promoting inflammation）玫镐，基因組的不穩(wěn)定性和突變（genome instability and mutation），同時(shí)對(duì)原有的6大標(biāo)志的概念進(jìn)行了一些調(diào)整怠噪，如圖1所示恐似。

本綜述在癌癥十大標(biāo)志的基礎(chǔ)上，又新添了四大標(biāo)志傍念，分別是解鎖表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）矫夷、非突變表觀遺傳重編程（Non-mutational epigenetic reprogramming）、多態(tài)性的微生物組（Polymorphic microbiomes）和衰老細(xì)胞（Senescent cells）憋槐，如圖2所示双藕。

解鎖表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）

如圖3所示，表型可塑性可以說是一種后天的標(biāo)志性能力阳仔，它能夠破壞細(xì)胞分化忧陪，作者將其概括成三種主要的分化中斷模式：細(xì)胞去分化（Dedifferentiation）、細(xì)胞分化中斷（Blocked Differentiation）以及細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（Transdifferentiation）。癌癥在發(fā)病過程中在發(fā)育譜系中通過各種方式破壞祖細(xì)胞向成熟細(xì)胞的正常分化嘶摊，促進(jìn)了由以上途徑中的起源細(xì)胞引起的腫瘤發(fā)生和惡性進(jìn)展延蟹。

非突變表觀遺傳重編程（non-mutational epigenetic reprogramming）

非突變表觀遺傳重編程即DNA序列沒有發(fā)生變化，但基因功能發(fā)生了可遺傳的變化叶堆≮迤基因組?(DNA)?不穩(wěn)定性和突變的使能特征是癌癥形成和發(fā)病機(jī)制的基本組成部分贸毕，調(diào)節(jié)基因表達(dá)的基因突變?cè)絹碓蕉嗟乇粰z測(cè)到并且在功能上與癌癥標(biāo)志相關(guān)已被廣泛認(rèn)知剖煌，但還有另一種明顯獨(dú)立的基因組重編程模式，該模式涉及基因表達(dá)的純表觀遺傳調(diào)節(jié)變化买优，可稱為非突變表觀遺傳重編程上枕。包括以下三個(gè)方面：誘導(dǎo)表觀重編程的環(huán)境機(jī)制（Microenironmental Mechanisms of Epigenetic Reprograming）咐熙、表觀調(diào)節(jié)異質(zhì)性（Epigenetic Regulatory Heterogeneity）和腫瘤微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞的表觀調(diào)控（Epigenetic regulation of the stromal cell types populatingthe tumor microenvironment）。

多態(tài)性的微生物組（Polymorphic microbiomes）

如圖4所示辨萍，雖然與促腫瘤炎癥和基因組不穩(wěn)定性和突變的有利特征相交棋恼，但越來越多的現(xiàn)象表明，個(gè)體與個(gè)體的多態(tài)性微生物群落存在于結(jié)腸锈玉、其他粘膜和相連器官中爪飘，或者存在于腫瘤本身中，可以通過誘導(dǎo)或抑制多種標(biāo)志性能力產(chǎn)生不同的影響拉背。越來越有說服力的案例表明师崎，腸道和其他器官的微生物組的多態(tài)性變異構(gòu)成了獲得標(biāo)志性能力的獨(dú)特使能特征。

衰老細(xì)胞（Senescentcells）

細(xì)胞衰老是增殖停滯的典型不可逆形式椅棺，可能演變?yōu)榫S持組織穩(wěn)態(tài)的保護(hù)機(jī)制犁罩，表面上作為程序性細(xì)胞死亡的補(bǔ)充機(jī)制，用于滅活并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候去除患病两疚、功能失調(diào)或其他不必要的細(xì)胞床估。長(zhǎng)期以來，細(xì)胞衰老一直被視為對(duì)抗腫瘤形成的保護(hù)機(jī)制诱渤，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老丐巫，但越來越多的證據(jù)揭示了完全相反的情況，即在某些情況下衰老細(xì)胞可以通過衰老相關(guān)分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）等方式促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展勺美。不過递胧，衰老作為一個(gè)腫瘤標(biāo)志的研究仍在起步階段，還需進(jìn)一步的廣泛驗(yàn)證和嚴(yán)謹(jǐn)審視赡茸。

癌癥的概念化標(biāo)志是一種具有啟發(fā)意義的工具缎脾，有利于將跨越癌癥表型和基因型的巨大復(fù)雜性凝練為包括幾項(xiàng)基本原則的一套理論，隨著對(duì)癌癥發(fā)生發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深化坛掠，該疾病的多個(gè)其他方面的特性也表現(xiàn)出成為概念化標(biāo)志的潛力赊锚。如圖5所示治筒，本文即在此新增了四個(gè)標(biāo)志中，表型可塑性和分化中斷是一個(gè)獨(dú)立的標(biāo)志舷蒲，而非突變的表觀遺傳重編程和多態(tài)微生物群落均構(gòu)成獨(dú)特的耸袜、有助于其他標(biāo)志能力的獲得的賦能特征（enabling characteristics），不同來源的衰老細(xì)胞也可以被添加到腫瘤微環(huán)境中具有重要功能的細(xì)胞類型列表中牲平。

教授介紹

Douglas Hanahan堤框，現(xiàn)任洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院(EPFL)瑞士實(shí)驗(yàn)癌癥研究所?(ISREC)名譽(yù)教授。其出生于美國(guó)華盛頓州西雅圖市纵柿，1976?年獲得麻省理工學(xué)院物理學(xué)學(xué)士學(xué)位蜈抓，并獲得博士學(xué)位；?1983?年獲得哈佛大學(xué)生物物理學(xué)博士學(xué)位昂儒；1978-1988?年作為研究生在紐約冷泉港實(shí)驗(yàn)室工作沟使，后擔(dān)任組長(zhǎng)；1988?年到?2010年渊跋，在舊金山加州大學(xué)舊金山分校生物化學(xué)與生物物理學(xué)系任教腊嗡。其研究?jī)?nèi)容包括癌癥，轉(zhuǎn)化腫瘤學(xué)拾酝，人類癌癥的基因工程小鼠模型燕少，腫瘤微環(huán)境、血管生成蒿囤、入侵客们、轉(zhuǎn)移、臨床前試驗(yàn)材诽。

參考文獻(xiàn)

Hanahan, Douglas. “Hallmarks of Cancer: New Dimensions.”Cancer discovery vol. 12,1 (2022): 31-46.