Ferroptosis in cancer therapy

Systemic therapy

傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性和靶向藥物通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮作用，一般目的是通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡來(lái)減緩或阻止腫瘤生長(zhǎng)鲫竞，而不影響非轉(zhuǎn)化細(xì)胞挪丢。然而肥哎，對(duì)靶向治療的抵抗仍然是一個(gè)難以克服的挑戰(zhàn)辜膝。越來(lái)越多的臨床前證據(jù)表明贤重，鐵死亡的誘導(dǎo)可能是一種有用的治療策略嗤朴，可防止對(duì)幾種癌癥療法的獲得性耐藥性配椭，如拉帕替尼、埃羅替尼雹姊、曲馬替尼股缸、達(dá)布芬尼和vemurafenib吗伤。一些耐藥癌細(xì)胞表現(xiàn)出EMT的跡象(間充質(zhì)標(biāo)志物上調(diào)朦乏，上皮標(biāo)志物下調(diào))笛钝；因此渊季，它們對(duì)鐵敏感越除。鐵死亡誘導(dǎo)劑還可以與更傳統(tǒng)的藥物(如順鉑)協(xié)同作用砰碴，抑制小鼠頭頸癌模型中的腫瘤生長(zhǎng)垒在。已知幾種已經(jīng)在臨床使用或具有很強(qiáng)臨床轉(zhuǎn)化潛力的藥物會(huì)促進(jìn)鐵死亡(表1)镰吵。

Sorafenib

索拉非尼是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療不能切除的HCC犬绒、晚期腎細(xì)胞癌和分化型甲狀腺癌的多酪氨酸激酶抑制劑旺入。索拉非尼在治療幾種惡性腫瘤的臨床試驗(yàn)中也被評(píng)估為單一療法或與常規(guī)細(xì)胞毒性療法聯(lián)合使用(表1)。索拉非尼可抑制多種細(xì)胞內(nèi)激酶(RAF凯力、野生型和突變型BRAF)和細(xì)胞表面激酶(KIT茵瘾、FLT3、RET咐鹤、VEGFR1–3和PDGFRB)拗秘。一些研究表明索拉非尼通過(guò)靶向培養(yǎng)的前列腺癌細(xì)胞或肝癌細(xì)胞中的這些激酶來(lái)誘導(dǎo)凋亡和自噬。然而祈惶，涉及肝雕旨、腎、肺或胰腺癌衍生細(xì)胞的幾項(xiàng)研究表明捧请，索拉非尼的抗癌活性主要依賴于通過(guò)抑制系統(tǒng)xc的活性而誘導(dǎo)鐵死亡凡涩，而不一定依賴于對(duì)其激酶靶標(biāo)的抑制。此外疹蛉，臨床前和臨床研究表明NFE2L2及MT1G的靶基因是索拉非尼耐藥性的生物標(biāo)志物和抗性基因活箕。此外，MT1G的敲除通過(guò)在人HCC細(xì)胞中誘導(dǎo)鐵死亡來(lái)恢復(fù)索拉非尼的抗癌活性氧吐。這些信息可能有助于制定克服索拉非尼耐藥性的策略讹蘑。相比之下，高水平的ACSL4筑舅，一種鐵死亡的促進(jìn)劑座慰，與HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的敏感性呈正相關(guān)，提示抗糖尿病藥物羅格列酮(ACSL4抑制劑)可能干擾索拉非尼的抗癌活性翠拣。然而版仔，在臨床環(huán)境中，鐵死亡和/或細(xì)胞凋亡在多大程度上有助于索拉非尼的抗癌活性仍不清楚误墓。

Sulfasalazine

柳氮磺吡啶是一種口服抗炎藥物蛮粮，用于治療炎癥性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者。柳氮磺吡啶及其代謝物(5-氨基水楊酸和磺胺吡啶)的作用機(jī)制仍在研究中谜慌，可能與淋巴細(xì)胞抑制作用(如誘導(dǎo)T細(xì)胞死亡或抑制B細(xì)胞介導(dǎo)的抗體產(chǎn)生)和白細(xì)胞調(diào)節(jié)作用(如抑制白細(xì)胞向炎癥部位募集和隨后的前列腺素生物合成以及細(xì)胞因子產(chǎn)生)有關(guān)然想。除了抗炎活性外，柳氮磺吡啶還可以通過(guò)抑制xc系統(tǒng)誘導(dǎo)臨床前模型中鐵死亡來(lái)抑制淋巴瘤和其他癌細(xì)胞的生長(zhǎng)欣范。柳氮磺吡啶的活性已在臨床上作為單一療法在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中進(jìn)行了研究变泄，并與放射外科在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中進(jìn)行了聯(lián)合研究(NCT04205357)。然而恼琼，在進(jìn)行性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中妨蛹，柳氮磺吡啶顯示缺乏療效，并引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)不良事件晴竞。柳氮磺吡啶對(duì)xc系統(tǒng)的抑制不僅能抑制半胱氨酸的流入蛙卤，還能抑制谷氨酸的流出，谷氨酸是一種參與癲癇發(fā)作啟動(dòng)和疼痛受體激活的分子噩死。在一項(xiàng)涉及9名神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的臨床試驗(yàn)中颤难，發(fā)現(xiàn)口服柳氮磺吡啶可通過(guò)系統(tǒng)xc介導(dǎo)的機(jī)制抑制谷氨酸的釋放。計(jì)劃對(duì)患有乳腺癌和慢性疼痛的患者進(jìn)行柳氮磺吡啶一期臨床試驗(yàn)(NCT03847311)甜滨。在臨床前研究中乐严，確定柳氮磺吡啶的抗癌活性是依賴于對(duì)系統(tǒng)xc的抑制還是依賴于其抗炎作用可能很困難，因?yàn)槠渌幚碜饔玫慕Y(jié)構(gòu)基礎(chǔ)尚不清楚衣摩。與其他藥物一樣昂验，柳氮磺吡啶抑制xc系統(tǒng)的最終臨床效用將受到靶細(xì)胞對(duì)這些抑制劑產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥性的能力的影響。

Statins

高膽固醇血癥大大增加了患心臟病艾扮、中風(fēng)和包括癌癥在內(nèi)的其他嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)既琴。他汀類藥物(如氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀)是一類通過(guò)抑制HMGCR(甲羥戊酸途徑中的限速酶泡嘴，介導(dǎo)膽固醇的合成)來(lái)降低血液膽固醇水平的藥物甫恩。通過(guò)減少甲羥戊酸途徑中異戊烯基焦磷酸的產(chǎn)生，他汀類藥物能夠抑制硒蛋白(如GPX4)和CoQ10的生物合成酌予，從而增強(qiáng)鐵死亡或選擇性誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞的RCD磺箕。由于他汀類藥物公認(rèn)的臨床安全性奖慌，以及肥胖是主要的癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素，許多臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谘芯克☆愃幬镌诟鞣N腫瘤類型中作為單一療法或聯(lián)合療法的功效松靡。例如简僧，兩項(xiàng)涉及乳腺癌患者的機(jī)會(huì)之窗臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，阿托伐他汀和氟伐他汀可能對(duì)過(guò)度表達(dá)HMGCR的腫瘤具有抗增殖作用雕欺。他汀類藥物可提高肝癌患者經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞的療效岛马，提高AML患者伊達(dá)比星和阿糖胞苷的療效，提高多發(fā)性骨髓瘤患者沙利度胺屠列、地塞米松和洛伐他汀的療效啦逆。相比之下，接受單劑辛伐他汀的多發(fā)性骨髓瘤患者未觀察到臨床反應(yīng)笛洛。目前很難預(yù)測(cè)哪些癌癥患者將從他汀類藥物治療中受益夏志，因此，對(duì)膽固醇調(diào)節(jié)的鐵代謝途徑的更深入理解可能有助于在未來(lái)的臨床研究中適當(dāng)?shù)刈R(shí)別生物標(biāo)志物來(lái)對(duì)患者進(jìn)行分層撞蜂。特別是盲镶，關(guān)于膽固醇調(diào)節(jié)基因和調(diào)節(jié)鐵死亡的蛋白質(zhì)的表達(dá)水平的信息可能有助于確定最有可能對(duì)他汀類藥物產(chǎn)生臨床反應(yīng)的患者。

Artemisinins

青蒿素及其衍生物(統(tǒng)稱青蒿素)是從中草藥黃花蒿中提取的抗瘧藥蝌诡。除了在瘧疾治療中的治療價(jià)值外溉贿，青蒿素在體外和體內(nèi)對(duì)多種癌細(xì)胞類型都具有有效的抗癌特性。青蒿素有一個(gè)獨(dú)特的內(nèi)過(guò)氧化物橋浦旱，它被Fe2+激活產(chǎn)生游離自由基宇色。補(bǔ)充鐵劑，如全轉(zhuǎn)鐵蛋白颁湖，增強(qiáng)青蒿素的抗癌特性宣蠕。除了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡之外，青蒿素(尤其是青蒿琥酯和雙氫青蒿素)還可以通過(guò)促進(jìn)鐵蛋白吞噬從而提高細(xì)胞內(nèi)游離鐵的水平來(lái)觸發(fā)癌細(xì)胞的鐵死亡甥捺。一項(xiàng)已完成的一期臨床試驗(yàn)(NCT00764036)表明抢蚀，每日口服劑量高達(dá)200毫克的青蒿琥酯對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者是安全的，耐受性良好镰禾。其他已完成的一期臨床試驗(yàn)表明皿曲，晚期實(shí)體瘤(NCT02353026)患者對(duì)靜脈或陰道內(nèi)青蒿琥酯耐受性良好，包括宮頸上皮內(nèi)瘤變(NCT02354534)吴侦。最后屋休，正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在研究青蒿琥酯在結(jié)直腸癌患者中的藥代動(dòng)力學(xué)和有效性(NCT02633098和NCT03093129)。在臨床試驗(yàn)中觀察到的青蒿素的最小毒性特征是否能使其促鐵死亡活性得到利用仍有待確定备韧。

Cyst(e)inase

胱氨酸(e)酶（e代表半胱氨酸）是一種工程化的酶劫樟，能有效地降解小鼠和食蟹猴血清中的半胱氨酸和胱氨酸。隨后細(xì)胞外胱氨酸(e)的耗竭導(dǎo)致體外和體內(nèi)前列腺癌和慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的細(xì)胞死亡。胱氨酸(e)酶介導(dǎo)的胱氨酸(e)耗竭可在小鼠胰腺導(dǎo)管腺癌衍生細(xì)胞系和突變型Kras/Tp53驅(qū)動(dòng)的胰腺腫瘤中誘導(dǎo)鐵死亡叠艳，而不引起明顯的毒性奶陈，表明可接受的安全性和耐受性。這種方法也抑制EGFR突變非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株和乳腺癌異種移植物的腫瘤生長(zhǎng)附较。使用胱氨酸(e)酶調(diào)節(jié)胞外胞胱氨酸(e)水平的策略可以為基于鐵死亡的抗癌治療開辟新的治療機(jī)會(huì)尿瞭，特別是與ROS誘導(dǎo)藥物(如阿霉素、吉西他濱翅睛、紫杉醇、5-氟尿嘧啶黑竞、硼替佐米和三氧化二砷)聯(lián)合使用捕发。

Immunotherapy

使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的免疫療法已經(jīng)徹底改變了癌癥患者的臨床管理。免疫抑制素主要通過(guò)激活有效細(xì)胞毒性T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)而起作用很魂。目前批準(zhǔn)的ICIs靶向CTLA4扎酷，PD-1及其配體PD-L1。細(xì)胞毒性T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的鐵死亡(圖4)遏匆。例如法挨，抗PD-L1抗體促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中脂質(zhì)過(guò)氧化依賴性鐵死亡，并且鐵死亡抑制劑liproxstatin 1降低這些藥物的抗癌活性幅聘。此外凡纳，抗PD-L1抗體和鐵死亡激活劑(如erastin、RSL3和胱氨酸酶)在體外和體內(nèi)協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)抑制帝蒿。從機(jī)制上講荐糜，細(xì)胞毒性T細(xì)胞釋放的IFNγ激活JAK-stat1途徑，該途徑下調(diào)SLC7A11和SLC3A2的表達(dá)葛超，并導(dǎo)致癌細(xì)胞鐵死亡暴氏。黑色素瘤患者SLC3A2表達(dá)減少與ICIs療效增加一致。鑒于STAT1可以被許多配體激活绣张，在接受免疫治療的癌癥患者中答渔，其他細(xì)胞因子在觸發(fā)鐵死亡方面是否具有與IFNγ相似的作用仍有待確定。如果存在這種作用侥涵，摻入STAT1鐵死亡激活劑將極大地?cái)U(kuò)展鐵死亡策略在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用沼撕。值得注意的是，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1可以通過(guò)SMAD信號(hào)介導(dǎo)的SLC7A11的轉(zhuǎn)錄抑制和ZB1的激活促進(jìn)鐵死亡独令。

細(xì)胞死亡過(guò)程中損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的釋放在抗腫瘤免疫中具有雙重作用端朵。丹皮的釋放可以介導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，從而刺激抗腫瘤免疫151燃箭。然而冲呢，DAMPs促進(jìn)支持腫瘤生長(zhǎng)的炎癥反應(yīng)。事實(shí)上招狸，在特定情況下敬拓，鐵死亡可能具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用(圖4)邻薯。HMGB1由鐵死亡敏感性癌細(xì)胞釋放，并通過(guò)結(jié)合AGER促進(jìn)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)乘凸。HMGB1-AGER途徑的遺傳和藥理學(xué)阻斷限制了這種鐵死亡介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)厕诡。此外，KRAS- G12D可在鐵死亡期間由胰腺癌細(xì)胞在外泌體中釋放营勤，并可被巨噬細(xì)胞吸收灵嫌。這種攝取是由AGER介導(dǎo)的，最終導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化為M2表型并刺激腫瘤生長(zhǎng)葛作。除了這些蛋白質(zhì)之外寿羞，某些非蛋白質(zhì)阻尼(如ATP、宿主DNA和脂質(zhì)介質(zhì))可能會(huì)產(chǎn)生一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)赂蠢，在鐵死亡期間調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫绪穆。不同于SLc7a11清除介導(dǎo)的胰腺腫瘤抑制，胰腺中Gpx4的條件性缺失通過(guò)鐵營(yíng)養(yǎng)損傷誘導(dǎo)的DNA釋放和隨后通過(guò)局勢(shì)細(xì)胞中的STING激活炎癥來(lái)促進(jìn)突變Kras驅(qū)動(dòng)的小鼠腫瘤發(fā)生虱岂。缺鐵對(duì)腫瘤免疫的長(zhǎng)期影響取決于癌細(xì)胞和各種免疫細(xì)胞亞群之間的相互作用玖院。例如，淋巴系統(tǒng)通過(guò)增加依賴于ACSL3的多不飽和脂肪酸的產(chǎn)生第岖，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移难菌，保護(hù)黑色素瘤細(xì)胞免于鐵死亡。（以上內(nèi)容均來(lái)自以前讀過(guò)的文章）

Radiotherapy

放射療法直接誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡的發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)理論蔑滓，即放射療法主要誘導(dǎo)DNA損傷導(dǎo)致下游的細(xì)胞凋亡(圖5)扔傅。ATM是DNA修復(fù)系統(tǒng)的核心組成部分，在暴露于細(xì)胞毒性化療或放療后被激活烫饼。ATM介導(dǎo)的SLC7A11下調(diào)是放療誘導(dǎo)的癌細(xì)胞鐵死亡的原因猎塞，當(dāng)放療與ICIs(抗PD-L1或抗CTLA4抗體)聯(lián)合用于皮下腫瘤模型時(shí)，這種抗癌作用增強(qiáng)杠纵。染色體ATM發(fā)生在某些腫瘤類型中(例如荠耽，45%的套細(xì)胞淋巴瘤和8%的前列腺癌中發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)生突變)，并可能與預(yù)后不良有關(guān)比藻。然而铝量，這些突變?nèi)绾斡绊戇@些腫瘤對(duì)鐵死亡的反應(yīng)尚不清楚。除了下調(diào)SLC7A11之外银亲，放療還上調(diào)ACSL4慢叨，從而增加脂質(zhì)合成和隨后的氧化損傷，從而誘導(dǎo)鐵死亡敏感性务蝠。被輻射的腫瘤細(xì)胞釋放的微粒具有進(jìn)一步增強(qiáng)放射治療的能力拍谐，部分是通過(guò)傳播鐵信號(hào)或增加與氧化應(yīng)激相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)。DNA損傷激活cGAS途徑，導(dǎo)致鐵死亡的誘導(dǎo)轩拨，因此這種或其他DNA傳感器途徑的激活可能在增強(qiáng)放療誘導(dǎo)的鐵死亡中具有相似的作用践瓷。涉及鐵死亡和細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的最終相互作用，以及放療期間這種串?dāng)_的調(diào)節(jié)亡蓉，是一個(gè)重要的正在進(jìn)行的研究領(lǐng)域晕翠。從毒性的角度來(lái)看，另一個(gè)有趣的問(wèn)題是鐵死亡抑制劑是否能保護(hù)非惡性細(xì)胞免受輻射損傷砍濒。

Nanotherapy

納米粒子藥物遞送是圍繞使用納米粒子遞送和控制治療劑釋放的工程技術(shù)來(lái)預(yù)測(cè)的淋肾，從而改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性。攜帶化學(xué)物質(zhì)或生物材料的納米粒子的使用將提供改善現(xiàn)有鐵死亡誘導(dǎo)劑的功效以及開發(fā)用于治療癌癥的新誘導(dǎo)劑的可能性爸邢。例如巫员，含有熒光素A的鐵死亡誘導(dǎo)劑在水中的溶解性差，對(duì)小鼠有毒性甲棍。當(dāng)用兩親性可降解的對(duì)酸堿度敏感的納米載體遞送熒光素A時(shí)，可以避免這種不利的藥理學(xué)特征赶掖。在白血病細(xì)胞異種移植模型中感猛，erastin類似物IKE在聚乙二醇-聚(乳酸-羥基乙酸共聚物)納米顆粒中遞送時(shí)，其抗腫瘤活性增強(qiáng)奢赂。此外陪白，在異種移植模型中，超小的二氧化硅納米顆辽旁睿可以通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鐵的釋放和積累來(lái)引發(fā)鐵死亡咱士，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而轧钓，納米粒子對(duì)人類健康的長(zhǎng)期影響仍需仔細(xì)評(píng)估序厉。

Perspectives

鐵死亡反應(yīng)受表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄毕箍、轉(zhuǎn)錄后和翻譯后機(jī)制的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)弛房。靶向調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的途徑是一種新興的抗癌策略，因?yàn)閻盒约?xì)胞通常依賴致癌和/或存活信號(hào)而柑，這使得它們特別容易發(fā)生鐵死亡文捶。例如，有利于腫瘤生長(zhǎng)的因素(如鐵積累媒咳、脂肪酸合成粹排、增強(qiáng)的自噬流量和EMT)增加了許多癌癥類型中對(duì)鐵死亡的易感性，如胰腺癌涩澡、乳腺癌顽耳、非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤。盡管鐵死亡研究快速增長(zhǎng)，但仍有幾個(gè)挑戰(zhàn)有待解決斧抱。

Basic oncology

什么是鐵死亡的效應(yīng)分子常拓？

除了不同的初始和中間信號(hào)，典型的RCD途徑也應(yīng)該有效應(yīng)分子辉浦。大多數(shù)RCD效應(yīng)物是蛋白酶(如半胱天冬酶和MLKL酶弄抬，分別參與細(xì)胞凋亡和壞死)或成孔蛋白(如gasdermin D，參與焦亡)宪郊。脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)鐵死亡至關(guān)重要掂恕，但細(xì)胞毒性是由該反應(yīng)本身的產(chǎn)物介導(dǎo)還是也需要脂質(zhì)過(guò)氧化下游的信號(hào)分子仍有待確定。我們假設(shè)與未知蛋白質(zhì)形成加合物弛槐，然后導(dǎo)致膜通透性孔的形成懊亡，介導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化的致死效應(yīng)。

如何定義鐵死亡和非鐵死亡RCD的相互作用乎串？

每一種新發(fā)現(xiàn)的RCD形式店枣，包括鐵死亡，都有其獨(dú)特的特征叹誉；然而鸯两，更深入的研究表明，鐵死亡的一些特征并不是這種形式的RCD獨(dú)有的长豁。例如钧唐，鐵死亡的信號(hào)(脂質(zhì)過(guò)氧化)和調(diào)節(jié)因子(如GPX4和SLC7A11)也可以調(diào)節(jié)其他類型的非鐵死亡形式。因此匠襟，根據(jù)單一信號(hào)或分子事件來(lái)區(qū)分不同形式的RCD可能是不可能的钝侠。相反，要明確區(qū)分不同的RCD類型酸舍，就必須確定一系列生物化學(xué)和遺傳變化帅韧。能夠促進(jìn)RCD形式之間轉(zhuǎn)換的干預(yù)措施可能能夠克服對(duì)細(xì)胞死亡的抵抗和/或通過(guò)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡有利地調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。

如何定義癌癥代謝重編程對(duì)鐵死亡的影響啃勉？

癌細(xì)胞中的代謝和能量產(chǎn)生網(wǎng)絡(luò)被重新編程弱匪，以支持和實(shí)現(xiàn)在次優(yōu)條件下的快速增殖、持續(xù)生長(zhǎng)和存活璧亮。腫瘤細(xì)胞(包括癌癥干細(xì)胞)的代謝重編程是如何與癌細(xì)胞特異性鐵死亡反應(yīng)相結(jié)合的尚不清楚萧诫。基因工程小鼠模型和人類癌癥器官樣模型是評(píng)估代謝重編程和相關(guān)因素對(duì)鐵死亡影響的有價(jià)值的臨床前工具枝嘶。

Clinical oncology

針對(duì)鐵死亡的臨床試驗(yàn)最佳候選藥物是什么帘饶？

如前所述，幾種藥物(包括索拉非尼群扶、柳氮磺吡啶及刻、他汀類和青蒿素)在臨床前模型中具有抑制作用镀裤。其中，他汀類藥物似乎是臨床試驗(yàn)的良好候選藥物缴饭，盡管不同類型的他汀類藥物在誘導(dǎo)或增強(qiáng)鐵死亡方面可能具有不同的效力暑劝。初步發(fā)現(xiàn)表明，他汀類藥物可以提高多種癌癥患者的整體生存率颗搂，如CRC患者担猛。需要在大量患者中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確認(rèn)他汀類藥物治療惡性疾病的安全性和實(shí)用性丢氢，同時(shí)根據(jù)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物選擇患者傅联。理論上，直接針對(duì)鐵代謝途徑的藥物的開發(fā)可能會(huì)擴(kuò)大腫瘤學(xué)的治療手段疚察。最有可能的情況是蒸走，這種治療腫瘤的藥物將與其他抗癌療法結(jié)合使用，如免疫療法(用ICIs貌嫡、腫瘤靶向單克隆抗體比驻、過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移和/或針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的疫苗)或放射療法，這可能導(dǎo)致誘導(dǎo)混合型RCD來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)岛抄。鐵死亡激活劑可導(dǎo)致骨髓損傷别惦，這也是細(xì)胞毒性療法的一個(gè)重要毒性。在臨床腫瘤學(xué)中弦撩，降低促進(jìn)鐵死亡的藥物的毒性或非靶效應(yīng)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

什么腫瘤類型或患者群體更適合促鐵死亡治療论皆？

可以將三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)(鐵水平益楼、基因表達(dá)和突變)結(jié)合起來(lái)，以評(píng)估哪些患者最有可能受益于誘導(dǎo)鐵死亡治療点晴。富鐵腫瘤(如HCC感凤、PDAC、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌)可能對(duì)促進(jìn)鐵死亡的藥物特別敏感粒督。不同的鐵死亡調(diào)節(jié)劑在腫瘤中具有不同的基因表達(dá)水平(補(bǔ)充圖2)陪竿。例如，SLC7A11抑制劑可能對(duì)過(guò)度表達(dá)該靶標(biāo)的特定類型的癌癥特別有效屠橄，例如食道癌和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤族跛。類似地，在許多具有高水平的FTH1和/或FTL表達(dá)的癌癥類型(如PDAC和卵巢癌)中誘導(dǎo)鐵蛋白受體依賴性鐵死亡可能是有希望的锐墙。癌癥基因組為識(shí)別驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的突變提供了藍(lán)圖礁哄，并構(gòu)成了真正的治療目標(biāo)，因此溪北，整合的遺傳信息可能有助于區(qū)分腫瘤是否對(duì)特定的促鐵死亡藥物有反應(yīng)桐绒。在這種情況下夺脾，對(duì)決定對(duì)不同RCD模式的易感性的基因表達(dá)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)可能是值得的。例如茉继，如果在特定腫瘤中檢測(cè)到低水平的促凋亡基因但高水平的促鐵死亡基因咧叭，患者可能從促鐵死亡藥物中比從促凋亡藥物中受益更多。此外烁竭，基于特定腫瘤的脆弱性菲茬，可以使用不同的鐵死亡誘導(dǎo)劑來(lái)靶向內(nèi)在或外在的鐵死亡途徑。最終颖变，對(duì)腫瘤細(xì)胞適應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制有了更全面的了解生均，這將為最大限度地提高專業(yè)治療效果的新方法鋪平道路。

如何識(shí)別對(duì)促鐵劑治療有反應(yīng)的生物標(biāo)志物腥刹？

通過(guò)對(duì)血液马胧、尿液、糞便和/或腫瘤組織樣本的分析衔峰，識(shí)別與反應(yīng)性相關(guān)的生物標(biāo)志物佩脊，將指導(dǎo)定制治療計(jì)劃的制定。BODIPY 581/591 C11是一種用于監(jiān)測(cè)活細(xì)胞中脂質(zhì)氧化的熒光指示劑垫卤，而硫代巴比妥酸活性物質(zhì)可用于測(cè)量細(xì)胞威彰、組織和體液中的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物。此外穴肘，某些基因和蛋白質(zhì)歇盼，如PTGS2、CHAC1评抚、ACSL4和TFRC豹缀，在臨床前模型中被表征為鐵死亡標(biāo)記物，盡管它們的臨床意義仍不清楚慨代。除腫瘤的組織病理學(xué)染色外邢笙，血液中的鐵、脂質(zhì)侍匙、代謝物和免疫介質(zhì)應(yīng)作為治療反應(yīng)和促鐵死亡毒性的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物(單獨(dú)或組合)進(jìn)行評(píng)估氮惯。此外，使用最新的可用技術(shù)想暗，如液體活檢妇汗、高維細(xì)胞術(shù)、單細(xì)胞組學(xué)说莫、代謝組學(xué)和高分辨率成像來(lái)監(jiān)測(cè)腫瘤異質(zhì)性(包括核磁共振來(lái)測(cè)量局部鐵的豐度)铛纬，可能會(huì)指導(dǎo)使用促進(jìn)鐵死亡的療法。顯然唬滑，這種努力將需要艱苦和密切的多學(xué)科合作告唆，以最終達(dá)到臨床實(shí)踐棺弊。

Conclusions

在過(guò)去的5年里，基礎(chǔ)和臨床研究人員對(duì)研究鐵亡在癌癥中的作用以及利用這些積累的知識(shí)來(lái)改善癌癥預(yù)防擒悬、診斷模她、預(yù)測(cè)和治療的興趣越來(lái)越大。鐵死亡在腫瘤生物學(xué)和治療中具有復(fù)雜且高度依賴環(huán)境的作用懂牧〕蘧唬抗癌策略可能是復(fù)雜的，并依賴于持續(xù)的研究來(lái)更好地理解鐵死亡的調(diào)節(jié)機(jī)制和信號(hào)通路僧凤。尋找有助于檢測(cè)和跟蹤人類鐵死亡的生物標(biāo)志物將是未來(lái)幾年的一個(gè)活躍研究領(lǐng)域畜侦。

完結(jié)，撒花躯保。旋膳。