Nat Rev | 靶向髓樣細(xì)胞另辟蹊徑治療實(shí)體瘤

原創(chuàng)?榴蓮不酥?圖靈基因?2022-06-29 08:05?發(fā)表于江蘇

收錄于合集#前沿分子生物學(xué)機(jī)制

撰文：榴蓮不酥

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亮點(diǎn)：

1.?重點(diǎn)介紹了單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞生物學(xué)的關(guān)鍵特征徒像，這些特征正在被探討為癌癥療法的潛在靶標(biāo)誊锭，以及髓樣細(xì)胞的哪些方面需要更深入的了解茄厘，以改善癌癥患者的臨床結(jié)果。

2.?討論了旨在調(diào)節(jié)髓樣細(xì)胞群體的功能活性的療法灯萍，從而影響其腫瘤微環(huán)境中的募集、生存和活性，作用于細(xì)胞表面受體映砖、信號(hào)通路、表觀遺傳機(jī)制和代謝調(diào)節(jié)劑的水平灾挨。

3.?描述了用于癌癥治療的基因設(shè)計(jì)的髓樣細(xì)胞發(fā)展的進(jìn)步邑退。

2022年6月13日，在Nature Reviews Immunology雜志上發(fā)表了一篇名為“Myeloid cell-targeted therapies for solid tumours”的文章劳澄，重點(diǎn)介紹了單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞生物學(xué)的關(guān)鍵特征地技，并討論了調(diào)節(jié)髓樣細(xì)胞群體的功能活性的療法和相關(guān)的基因設(shè)計(jì)，這將為實(shí)體瘤的髓樣細(xì)胞靶向療法提供理論參考秒拔。

數(shù)十年來莫矗，靶向髓樣細(xì)胞的癌癥治療策略一直是一項(xiàng)熱點(diǎn)的研究領(lǐng)域。但是，髓樣細(xì)胞亞群的發(fā)育和功能異質(zhì)性使這種方法具有挑戰(zhàn)性作谚。此外三娩，缺乏小鼠和人髓樣細(xì)胞亞群的均勻標(biāo)記在鑒定臨床相關(guān)靶標(biāo)方面帶來了進(jìn)一步的困難。認(rèn)識(shí)到這些挑戰(zhàn)妹懒，研究團(tuán)隊(duì)主要集中在調(diào)節(jié)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞譜系的表型和功能的途徑上雀监，這些途徑目前正在作為臨床前或早期臨床研究中的治療策略探索。

? ?先前發(fā)表的評(píng)論已廣泛討論了細(xì)胞表面分子眨唬，例如巨噬細(xì)胞刺激因子1受體（CSF1R）和趨化因子受體会前、CC-化學(xué)因子受體2（CCR2）和CXC-化學(xué)因子受體4（CXCR4），用于靶向髓樣細(xì)胞单绑。在這里回官，研究團(tuán)隊(duì)討論了這些分子以外的潛在髓樣細(xì)胞靶標(biāo)，并關(guān)注其他途徑搂橙，例如吞噬歉提、代謝和血管生成途徑。此外還強(qiáng)調(diào)了固體惡性腫瘤中基因工程單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的產(chǎn)物療法的發(fā)展以及髓樣細(xì)胞靶向療法作為組合策略的相關(guān)性区转。圖1：髓樣細(xì)胞特異性途徑是實(shí)體瘤的潛在治療靶標(biāo)

? ? 在過去的十年中苔巨，對(duì)骨髓細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境（TME）的其他成分之間的受體-配體相互作用的研究已經(jīng)確定了調(diào)節(jié)髓樣細(xì)胞功能和豐度的關(guān)鍵相互作用，從而調(diào)節(jié)了腫瘤免疫废离。在本文中侄泽，研究團(tuán)隊(duì)討論了已作為潛在治療靶標(biāo)的相互作用。圖2：靶向受體-配體相互作用

? ? 越來越多地認(rèn)識(shí)到免疫細(xì)胞的代謝調(diào)節(jié)（包括髓樣細(xì)胞）在驅(qū)動(dòng)抗腫瘤免疫力中的重要性蜻韭。免疫刺激性和免疫抑制性髓樣細(xì)胞亞群具有不同的代謝途徑來調(diào)節(jié)其功能悼尾。免疫刺激性的髓樣細(xì)胞亞群主要依賴于糖酵解和磷酸戊糖途徑來產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。然而肖方，營(yíng)養(yǎng)貧困闺魏、低氧和酸性TME中存在免疫抑制亞群，依賴于氧化磷酸化俯画、脂肪酸氧化和精氨酸代謝析桥。據(jù)報(bào)道，TME中的某些高度豐富的代謝產(chǎn)物艰垂，例如腺苷泡仗、乳酸、前列腺素和α-酮戊二酸猜憎，可將髓系細(xì)胞亞群（包括TAMs娩怎、MDSCs和DC）重編程為原生表型，并可能針對(duì)提高髓樣細(xì)胞靶向療法的功效胰柑÷褪鳎活性氮在TME中也非常豐富辣辫，它也調(diào)控著瘤內(nèi)髓系細(xì)胞的豐度和表型。圖3：巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的代謝調(diào)節(jié)

? ? T細(xì)胞和CAR T細(xì)胞療法的過繼轉(zhuǎn)移已顯示出血液惡性腫瘤治療的臨床功效魁巩；但是，在實(shí)體腫瘤中姐浮，它們的成功率較低谷遂。T細(xì)胞療法的某些失敗歸因于腫瘤部位缺乏販運(yùn)和TME的免疫抑制環(huán)境。利用髓系細(xì)胞進(jìn)行過繼細(xì)胞治療可以克服這些限制卖鲤，因?yàn)樗鼈兛梢愿行У氐竭_(dá)TME肾扰，呈現(xiàn)抗原并產(chǎn)生內(nèi)源性反應(yīng)。最近的技術(shù)進(jìn)步有助于產(chǎn)生遺傳學(xué)的髓樣細(xì)胞蛋逾，以改善其抗腫瘤特性集晚。簡(jiǎn)而言之，重組DNA技術(shù)生成帶有相關(guān)蛋白質(zhì)的基因的慢病毒或腺病毒載體導(dǎo)入細(xì)胞区匣，針對(duì)特定的瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向治療偷拔。此外，研究還集中在增加將TME調(diào)節(jié)到促炎的環(huán)境中的細(xì)胞因子的表達(dá)亏钩，并增加免疫細(xì)胞的激活莲绰，引起抗腫瘤反應(yīng)，并減少臨床上瘤癥模型的腫瘤生長(zhǎng)姑丑。

總體而言蛤签，基因工程的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的領(lǐng)域?yàn)槊闇?zhǔn)實(shí)體瘤的免疫抑制微環(huán)境開辟一條令人興奮的途徑。但是栅哀，需要在臨床模型和臨床前模型中仔細(xì)分析髓樣細(xì)胞亞群的異質(zhì)性和可塑性震肮，以腫瘤特異性方式優(yōu)化臨床反應(yīng)。圖4：抗癌治療的基因工程巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞

? ? 對(duì)髓樣細(xì)胞指導(dǎo)療法的反應(yīng)的持久性是一個(gè)突出的挑戰(zhàn)留拾，它將影響髓樣細(xì)胞靶向是否可以作為單一療法或僅與其他形式的癌癥治療結(jié)合在一起戳晌。對(duì)于基于T細(xì)胞的療法，記憶T細(xì)胞反應(yīng)的產(chǎn)生在臨床結(jié)果的耐用性中起關(guān)鍵作用间驮。但是躬厌，就髓樣細(xì)胞記憶響應(yīng)而言，知之甚少竞帽。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道了非自我抗原的巨噬細(xì)胞記憶的存在扛施，盡管其在癌癥的適用性值得進(jìn)一步研究。

? ? 總之屹篓，由于定義調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的機(jī)制疙渣，癌癥免疫療法領(lǐng)域?yàn)樵S多患者提供了好處。現(xiàn)在堆巧，該領(lǐng)域?qū)⑿枰ㄟ^定義調(diào)節(jié)髓樣細(xì)胞亞群的機(jī)制來建立基礎(chǔ)妄荔，包括影響其分化泼菌、轉(zhuǎn)運(yùn)和功能的機(jī)制，并注意不同的器官和TME如何影響這些機(jī)制啦租。這些研究將引導(dǎo)下一波癌癥免疫療法靶向髓樣細(xì)胞亞群哗伯，以進(jìn)一步增強(qiáng)患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)和改善預(yù)后。

教授介紹

Padmanee Sharma是德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的免疫學(xué)家和腫瘤學(xué)家篷角。她在癌癥醫(yī)學(xué)部擔(dān)任泌尿生殖內(nèi)科腫瘤學(xué)和免疫學(xué)教授焊刹，專攻腎癌、前列腺癌和膀胱癌恳蹲。她善于研究用免疫療法治療癌癥虐块。她的博士研究表明，在其表面表達(dá)胸腺白血病的細(xì)胞可以被免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺死嘉蕾。2003年贺奠，她主要負(fù)責(zé)了腫瘤抗原NY -ESO-1在膀胱癌中的研究，并因從事這項(xiàng)工作而獲得了ASCO青年研究員獎(jiǎng)错忱。此外儡率，她還曾獲得2008年前列腺癌基金會(huì)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)和2018年William B. Coley腫瘤免疫學(xué)杰出研究獎(jiǎng)。

參考文獻(xiàn)

Goswami S, Anandhan S, Raychaudhuri D, Sharma P. Myeloid cell-targeted therapies for solid tumours. Nat Rev Immunol. 2022 Jun 13. doi: 10.1038/s41577-022-00737-w. Epub ahead of print. PMID: 35697799.