本文選擇nature? communication，2021年新鮮熱乎的。https://doi.org/10.1038/s41467-020-20154-8
摘要：鐵死亡是一種最近才認(rèn)識到的細(xì)胞死亡形式，依賴于鐵介導(dǎo)的氧化損傷缝裤。在這里，我們評估了高鐵飲食或gpx4(一種被報道為重要的鐵死亡抑制劑的抗氧化酶)耗竭對藍(lán)綠素或左旋精氨酸誘導(dǎo)的胰腺炎小鼠胰腺和自發(fā)性胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠模型(PDAC)的影響。我們發(fā)現(xiàn)玄柠，高鐵飲食或gpx4耗竭都會促進(jìn)8-羥基丁酸的釋放，從而激活TMEM173/STING依賴的DNA傳感器通路诫舅，這導(dǎo)致小鼠在Kras驅(qū)動的PDAC過程中巨噬細(xì)胞的浸潤和激活羽利。因此，施用liproxstatin-1(一種鐵代謝抑制劑)刊懈、clophosome介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞耗竭或8-OHG-TMEM173途徑的藥理學(xué)和遺傳學(xué)抑制抑制了小鼠中Kras驅(qū)動的胰腺腫瘤發(fā)生这弧。GPX4也是PDAC患者的預(yù)后標(biāo)志娃闲。這些發(fā)現(xiàn)為PDAC小鼠腫瘤發(fā)生中的鐵死亡提供了病理學(xué)和機(jī)制上的見解。
作者為什么會做這么一個文章匾浪，是基于腫瘤細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)受損是腫瘤在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到重要作用畜吊，所以作者想看看鐵死亡在胰腺癌形成中的作用。作者應(yīng)用兩個模型户矢，有一個是炎癥模型玲献，一個是自發(fā)成瘤模型，全文只是做動物表型梯浪，用的全是條件敲除的轉(zhuǎn)基因鼠捌年。
首先作者發(fā)現(xiàn)高鐵飲食和GPX4敲除可以促進(jìn)胰腺炎
然后，作者用同樣的方法看了看在PDAC形成過程中高鐵飲食及GPX4敲除的作用挂洛，發(fā)現(xiàn)了這兩種方法均促進(jìn)了PANIN及PDAC形成（在補(bǔ)充文件里作者說明了敲除gpx4并不會影響鼠的重等生理指標(biāo)）礼预，同樣的可以看到胰腺間質(zhì)成分明顯增多，腺泡減少（為后文做巨噬細(xì)胞做鋪墊）
作者檢測了和鐵死亡標(biāo)志（ptgs2）虏劲、上皮化生托酸、干性相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)敲除GPX4后明顯身高柒巫，加入抑制劑后會減低励堡，并且增殖明顯活躍，并沒有增加凋亡和壞死堡掏。但是应结，雜合存在的條件下這種作用并沒有出現(xiàn)（可能GPX4作用很強(qiáng)大，雜合存在的情況也也有非常高效的抗鐵死亡作用）泉唁。高鐵飲食會形成和GPX4敲除一致的效果鹅龄，高鐵飲食加上GPX4敲除有協(xié)同作用。
因為巨噬細(xì)胞在慢性胰腺炎及胰腺癌中的作用都非常重要亭畜，作者看看鐵死亡過程中巨噬細(xì)胞發(fā)揮什么樣的功能扮休。作者用了氯磷酸脂質(zhì)體清除巨噬細(xì)胞（這個其實也是存在問題的處理方式，并且這里分組注意變成了KC_IRON,上面的是KCG+IRON）,加入氯磷酸脂質(zhì)體后胰腺癌生存明顯改善拴鸵，panin及間質(zhì)成分明顯減少玷坠，
看到?jīng)]有，腫瘤上面測得指標(biāo)均有明顯變化
既然宝踪，巨噬細(xì)胞的表型有了侨糟，也就是說巨噬細(xì)胞在胰腺鐵死亡中發(fā)揮功能了，那么瘩燥，發(fā)揮功能的方式是什么呢秕重？像這種水平的文章怎么也該測序或者組學(xué)研究一下吧，作者就是說鐵死亡和氧化應(yīng)激兩個最主要的分子4-HNE和8-OHG（可能老鼠確實很費(fèi)錢厉膀，作者預(yù)算不足了吧）溶耘，接下來那就測吧二拐。
終歸作者要做巨噬細(xì)胞，無外乎兩個方面一個是表型改變凳兵，一個是定植趨化百新，所以分別測了外周血和骨髓巨噬細(xì)胞收到4-HNE和8-OHG下的作用。但是庐扫，在生理濃度下8-OHG最用幾乎沒有改變饭望，所以說還是在病理條件下發(fā)揮的作用。（做代謝的同學(xué)形庭，小黑板敲起來）
下面就是找下游靶點的問題了铅辞，既然是氧化應(yīng)激DNA損傷那怎么少得了TMEM173/CGAS-STING通路，剩下的就是簡單的驗證了萨醒，提取不同鼠的BMDM進(jìn)行檢測斟珊，發(fā)現(xiàn)敲除TMEM173明顯抑制了巨噬細(xì)胞的遷移和炎性因子釋放。CGAS敲除并沒有出現(xiàn)同樣的效果富纸。
既然知道是什么起到作用囤踩，作者有故技重施，做了一個相當(dāng)于挽救實驗的圖晓褪，內(nèi)容還是上面的內(nèi)容堵漱。
最后的最后，作者化蛇添足辞州，玩起了生信分析怔锌，我覺得就是為了湊一張圖，在腫瘤及正常組織中作者想要研究的兩個變量的表達(dá)及與生存的關(guān)系可以看出变过，GPX4和TMEM173都是促癌的，但是涝涤，低表達(dá)GPX4與生存呈負(fù)相關(guān)性媚狰。這個圖蜜汁難懂，腫瘤中GPX4高表達(dá)阔拳，說明是促腫瘤的崭孤，但是高表達(dá)的反而生存長？糊肠？辨宠？？货裹？TMEM173對生存沒有影響嗤形，文中得出的結(jié)論來說TMEM173應(yīng)該在胰腺癌中是促腫瘤的，從文中的結(jié)果來解讀可以理解低表達(dá)GPX4,高表達(dá)TMEM173生存時間短弧圆，但是單從生信分析的角度來看赋兵，最后一張圖完全是反著來的笔咽。間接也得出一個信息生信真的不可靠。霹期。叶组。。历造。甩十。
文末，對GPX4在腫瘤中的作用我有個大膽的猜測吭产，和自噬相反侣监，在腫瘤形成階段，GPX4缺失對腫瘤起到促進(jìn)作用垮刹，但是腫瘤形成后达吞，由于代謝的改變，需要極度依賴GPX4才能滿足生存需求荒典，所以GPX4被過度激活酪劫。純屬個人意淫。寺董。
對于文中的一些內(nèi)容我還有不懂之處覆糟，比如為什么不用KPC鼠，這種8-OHG在鐵死亡損傷中形成的機(jī)制以及如何被巨噬細(xì)胞攝取遮咖，如何使巨噬細(xì)胞分化滩字，這些問題還要留給后來人繼續(xù)探索了，歡迎批評御吞、指正麦箍。
