編譯：dayueban
責(zé)編：王采荷
文章介紹
- Title: Emerging roles of bile acids in mucosal immunity and inflammation
- 譯名：膽汁酸在黏膜免疫和炎癥中發(fā)揮的作用
- 期刊：Mucosal Immunology
- IF：7.352
- 機(jī)構(gòu)：Department of Immunology and Microbiology, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL, 33458, USA
摘要
- 膽汁酸是一種來源于膽固醇的表面活性劑，其在肝臟和回腸之間循環(huán)（稱為肝腸循環(huán)）抛寝，一直被認(rèn)為是一種促進(jìn)脂質(zhì)吸收的乳化劑熊杨。
- 近年來越來越多的研究揭示了膽汁酸的新功能：作為一種多效的信號代謝分子曙旭，可以與宿主編碼的受體和細(xì)菌互作調(diào)節(jié)許多代謝和炎癥通路。
- 膽汁酸循環(huán)晶府、代謝的紊亂與膽汁淤積性肝病桂躏、代謝綜合征、結(jié)腸癌和炎癥性腸病(IBDs)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)川陆。
- 本文主要探討膽汁酸剂习、腸道菌群、黏膜免疫系統(tǒng)之間的三角互作较沪，以及揭示調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)和炎癥的機(jī)制鳞绕。
- 盡管目前還只是初步意識到膽汁酸對黏膜免疫調(diào)控的作用，但是靶向膽汁酸和其細(xì)胞受體已經(jīng)證明是新藥發(fā)現(xiàn)的重要領(lǐng)域尸曼。
重溫膽汁酸合成
初級膽汁酸（膽酸和鵝去氧膽酸）是由肝細(xì)胞經(jīng)過兩種途徑（經(jīng)典途徑和替代途徑）在細(xì)胞色素P450酶（CYP7A1们何、CYP8B1、CYP27A1以及CYP7B1）代謝膽固醇生成控轿。Bile acid-CoA:amino acid N-acyltransferase (BAAT)：膽汁酸：氨基酸N乙酰轉(zhuǎn)移酶可以催化初級膽汁酸與甘氨酸或者旁┲瘢磺酸耦合（主要是賦予膽汁酸兩性分子的特性），從而可以允許其主動運(yùn)輸?shù)侥懩抑袃Υ娌缟洹４蟛糠郑?0-95%）膽汁酸在餐后會分泌到小腸并且在回腸末端被重吸收進(jìn)入肝臟（也就是所說的肝腸循環(huán)）
1 | 詳細(xì)描述BAs的重吸收過程
生命體真的是非常神奇贴见，單獨(dú)看這么一小事件就能知道人體的一切生理活動是多么的奇妙，如果旋律優(yōu)美的樂章躲株。
- 腸腔中的膽汁酸到達(dá)回腸后首先與腸細(xì)胞頂端表面結(jié)合并通過apical sodium-dependent BA transporter (ASBT，頂端鈉依賴膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體镣衡，由SLC10A2基因編碼)霜定。
- 進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)之后，膽汁酸通過ileal BA-binding protein (IBABP廊鸥，回腸膽汁酸結(jié)合蛋白望浩，由FABP6b編碼)與基底膜表面結(jié)合。
- 進(jìn)一步的惰说，從基底膜轉(zhuǎn)運(yùn)來到了黏膜組織磨德，是通過heterodimeric organic solute transporter α/β complex(OSTα/β，異二聚體有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白α/β復(fù)合體吆视，由SLC51A/B編碼)典挑。
- 膽汁酸在回腸部位重新吸收并且在黏膜出累積，最終通過彌散作用擴(kuò)散到具有膜孔的毛細(xì)血管通過肝門靜脈重新循環(huán)達(dá)到肝臟
2 | 膽汁酸重吸收過程中的負(fù)反饋調(diào)節(jié)
從回腸中重吸收的膽汁酸會對肝臟中膽汁酸的合成起到直接的調(diào)控作用啦吧。
- BAs可以和farsenoid X receptor (FXR您觉，法尼醇受體，由NR1H4編碼)授滓，F(xiàn)XR依賴反式激活small heterodimer partner (SHP琳水，小異源二聚體伴侶受體肆糕，由NR0B2編碼)，SHP調(diào)控CYP7A1的表達(dá)在孝，而CYP7A1是肝臟膽汁酸合成的限速酶诚啃。
- 另外一種方式，膽汁酸依賴激活回腸上皮細(xì)胞的FXR可以通過內(nèi)分泌途徑（hormone-like fibroblast growth factor, FGF-15/19（小鼠）私沮，F(xiàn)GF-19（人類））來抑制肝臟膽汁酸的合成始赎。膽汁酸激活FXR導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞FGF-15/19的表達(dá)，然后又被分泌到門靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟顾彰，緊接著通過與肝細(xì)胞上的異源二聚體受體（FGFR4/βKlotho）結(jié)合來通過抑制CYP7A1d的表達(dá)來限制膽汁酸的合成极阅。
- 有意思的是，F(xiàn)XR不僅可以調(diào)控FGF-15/19的表達(dá)涨享，另外還可以直接調(diào)控肝臟中FGF-15/19受體的亞基——βKlotho筋搏，因此通過調(diào)控FGF-15/19來調(diào)節(jié)肝臟的負(fù)反饋調(diào)節(jié)（自己都有點(diǎn)繞暈了）。
3 | 膽汁酸與腸道菌群
俗話說百密一疏厕隧，不知道這樣的疏漏是好是壞奔脐，但是存在即合理。要不然怎么會有膽汁酸和腸道菌群之間千絲萬縷般的糾纏的故事呢吁讨？
- 膽汁酸可以相互調(diào)控腸道中菌群的定植髓迎，通過直接抑制細(xì)菌活力和膽汁酸依賴信號途徑。膽汁酸在小腸中的濃度大概為1-10mM建丧，經(jīng)過重吸收后進(jìn)入結(jié)腸的膽汁酸下降了一個數(shù)量級排龄，為10-50μM。來到結(jié)腸中的膽汁酸可以促進(jìn)或者抑制腸道菌群的定植翎朱，反過來腸道菌群也會調(diào)控膽汁酸代謝橄维。
新觀點(diǎn)：膽汁酸是一種活性信號代謝分子
目前已知的：BAs和微生物互作，BAs消化膳食脂肪拴曲。
宿主編碼的一些膽汁酸受體争舞，如FXR受體，是一種調(diào)控肝臟BA生物合成和回腸依賴BA的內(nèi)分泌信號澈灼。另外一種膜受體竞川，由GPBAR位點(diǎn)編碼的TGR5（Takeda G-protein receptor 5）。除此之外叁熔，其它的一些核受體——孕烷X受體（pregnane X receptor委乌，PXR，NR1I2基因編碼）荣回、維生素D受體（VDR福澡，NR1I1基因編碼），也會和特定的內(nèi)源BA結(jié)合并受到相應(yīng)的調(diào)控驹马。
a. 回腸部位共軛初級膽汁酸濃度較高（達(dá)到毫克級別）革砸，可以一直細(xì)菌生長除秀，并且被腸細(xì)胞表達(dá)的頂端鈉依賴膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASBT）、細(xì)胞質(zhì)BA伴侶算利、回腸膽汁酸結(jié)合蛋白（IBABP）以及基低側(cè)有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白復(fù)合體重吸收册踩。重吸收的過程，勢必會導(dǎo)致BAs在黏膜累積效拭，此時會與黏膜免疫細(xì)胞互作并進(jìn)入門靜脈血重新流入肝臟暂吉。共軛初級膽汁酸與FXR的親核性很高。腸細(xì)胞依賴膽汁酸激活的FXR可以促進(jìn)FGF-15/19（抑制肝臟BA生物合成）分泌和表達(dá)抗菌肽來增強(qiáng)上皮細(xì)胞屏障缎患。BAs還可以激活固有樹突細(xì)胞（DC）和巨噬細(xì)胞的FXR來限制依賴TLR4的促炎細(xì)胞因子表達(dá)和抑制NLRP3炎癥小體激活慕的。腸細(xì)胞OSTα/β、外源轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和多藥耐藥蛋白（MDP1挤渔，存在于黏膜Th17和Th1細(xì)胞）可以抑制回腸高濃度BA引起的氧化應(yīng)激肮街。
b.少數(shù)（5%）共軛初級膽汁酸逃離肝腸循環(huán)，來到結(jié)腸部位判导，BAs濃度降低后促進(jìn)了細(xì)菌的定植并別細(xì)菌分泌的一些酶可以將共軛初級膽汁酸降解為次級膽汁酸嫉父。這些次級膽汁酸也可以作為上述所介紹的那些膽汁酸受體的配體，激活下游的免疫反應(yīng)眼刃。
